来源：《中国实用内科杂志》年9月第37卷第9期
C3肾小球病(C3Glomerulopathy)是近年来才开始认识的一类肾脏疾病，其最显著的特点是肾小球以补体C3沉积为主，而补体旁路途径的异常激活则是导致C3肾小球病的主要致病机制。该疾病是Fakhouri于年正式提出命名，在年梅奥最新肾小球肾炎病理分型中已将C3肾小球病列为肾小球肾炎的一种类型，足见这类疾病的重要性。
C3肾小球病的诊断
C3肾小球病不是一个常见疾病，发病率约为1/10。C3肾小球病的病理特征为免疫荧光染色肾小球以补体C3为主的沉积物，无或极少量免疫球蛋白、C4或C1q沉积。基于肾脏病理表型的差异，C3肾小球病又分为2个亚型，致密物沉积病(densedepositdisease,DDD)和C3肾小球肾炎(C3glomerulonephritis，C3GN)。DDD的免疫荧光染色C3主要沿肾小球基底膜(GBM)呈短线状或绸带状沉积，电镜表现为连续、均质、飘带状电子致密物沉积于GBM致密层，可伴包囊壁和肾小管基底膜沉积。光镜表现多样，25.0％~43.8％表现为膜增生样改变，其余可表现为系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎和新月体性肾小球肾炎等。
不同于DDD，电镜下C3GN的电子致密物主要沉积于系膜区、内皮下，部分可伴上皮下、肾小球基底膜内非连续性沉积。免疫荧光染色C3呈颗粒状或团块状沉积于系膜区。光镜以膜增生样病变多见，亦可表现为系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾炎、轻微病变等，但严重时可伴新月体形成。C3肾小球病临床主要表现为不同程度的蛋白尿、血尿，部分伴肾功能不全，75%患者C3水平降低，C4水平多正常。男女发病率相似，DDD患者发病年龄较早，好发于5~15岁儿童，但也有约20％的DDD患者发病年龄较晚。DDD患者可伴局部脂质营养不良和脉络膜疣，前者表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失，后者表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和Bruch膜之间沉积形成疣状物。
80%的DDD患者、45%的C3GN患者C3NeF阳性，其他补体调节蛋白抗体如抗H因子抗体、抗C3b抗体及抗B因子抗体均有报道。17%的DDD患者及20%的C3GN患者存在补体基因异常，主要为H因子、I因子、C3、MCP基因突变。类似基因突变也见于不典型溶血尿毒综合征(aHUS)，因此少数患者可同时伴发aHUS。C3肾小球病10年肾存活率近50%，预后与补体C3水平无相关性，诊断时存在肾功能不全是预后不良因素。C3肾小球病经肾活检病理诊断后，临床上应积极完善补体功能、补体成分及相关抗体、基因检查，年长患者需同时完善血清游离轻链，血、尿免疫固定电泳检查(图1)。鉴于最近有单克隆免疫球蛋白沉积抗原被遮蔽导致“假C3肾小球病”的报道，因此对免疫荧光染色检查结果有质疑者，可用链霉蛋白酶消化后的石蜡切片对免疫球蛋白进行染色，以明确诊断。当病理免疫荧光结果模棱两可难以判断时，也可通过激光微分离质谱分析肾小球内沉积物的成分来帮助明确诊断。
C3肾小球病的鉴别诊断
C3肾小球病与单克隆免疫球蛋白病
单克隆免疫球蛋白病(monoclonalgammopathy)是B淋巴细胞或浆细胞异常单克隆增殖，产生并释放大量异常免疫球蛋白片段导致的疾病。单克隆免疫球蛋白(monoclonalimmunoglobulin)，简称M蛋白，类型包括轻链、重链、轻重链或球蛋白的部分片段。浆细胞异常增殖性疾病主要包括B细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、隐匿性骨髓瘤及意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)等，由于M蛋白的分子结构、理化性质多变，介导的肾脏病理改变也复杂多变(图2)。单克隆免疫球蛋白病相关肾损害发病的两种机制：(1)直接机制：大分子M蛋白无法通过肾小球滤过屏障进而沉积于肾小球，模拟免疫复合物，激活补体经典途径，导致肾小球病变(如伴单克隆免疫球蛋白沉积的增殖性肾小球肾炎，免疫管状病，纤维性肾小球肾炎)；小分子M蛋白可通过肾小球滤过屏障，主要导致肾小管损伤(如管型肾病、轻链肾小管病)，与组织其他蛋白相结合的M蛋白则导致肾组织弥漫性病变(如淀粉样病变，单克隆免疫球蛋白沉积病)。(2)间接机制：部分M蛋白可能模拟补体调节蛋白相关自身抗体等，异常激活补体旁路途径，导致C3肾病或aHUS。
上述两种机制在病程中可同时发生或相互转换。我们曾报道1例肾淀粉样变性合并C3肾小球病，1例首次肾活检诊断为C3GN、重复肾活检后转为单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎，前者原发病为慢性B淋巴细胞白血病。因此诊断C3肾小球病，尤其是年长患者，临床应进一步完善血轻链、免疫固定电泳等检查，以明确是否存在单克隆免疫球蛋白病，以指导临床治疗决策。
C3肾小球病与急性感染后肾小球肾炎
急性感染后肾小球肾炎又称急性肾小球肾炎，主要由链球菌感染引起，临床多有前驱感染，表现为血尿、蛋白尿、高血压、水肿、补体C3水平下降、ASO升高，补体多在6~8周内恢复正常。其典型病理表现为弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎，系膜细胞和内皮细胞增生并伴有白细胞浸润，常见多形核细胞于毛细血管腔内，故有时又称为“渗出性急性肾小球肾炎”，部分也可表现新月体肾炎、肾小球系膜增生性病变、肾小球膜增生性病变。免疫荧光染色以C3沉积为主，常伴IgG沉积，少数可见IgM、IgA、C1q沉积，也有患者表现为单纯C3沉积。电镜下基底膜上皮侧可见驼峰样沉积。急性感染后肾炎多为自限性疾病，儿童预后好于成人。有研究报道，92%的儿童患者临床与病理可完全恢复，而成人患者仅60%可完全恢复，部分患者蛋白尿、血尿持续不缓解，补体水平持续低下，甚至进展至终末期肾病，此类患者既往被诊断为不典型感染后肾小球肾炎。近期有研究表明，这些慢性病程患者多存在肾小球单纯C3沉积，伴补体旁路途径异常活化。Sethi等报道的11例不典型感染后肾小球肾炎患者中，7例患者C3NeF阳性，4例存在补体基因突变(CFH突变3例，CFHR5突变1例)，最终部分患者修正诊断为C3肾小球病。感染触发补体旁路途径活化，大多数肾炎患者在感染消失后补体系统迅速恢复平衡，疾病随之缓解，若感染后肾炎患者存在补体调节遗传缺陷，将导致补体异常活化持续存在，实际上是一种特殊类型的C3肾小球病(见图3)。因此，当感染后肾小球肾炎临床及组织学表现不典型时，需完善补体旁路途径补体成分、补体相关自身抗体及基因检测，明确有无补体旁路途径的异常，定期随访，以便明确诊断和指导后续治疗。
其他特殊类型的C3肾小球病
此外尚存在一些特殊类型的C3肾小球病，如补体H因子相关蛋白5(CFHR5)肾病。该病为常染色体显性遗传，发病主要与CFHR5基因突变导致N末端的2个SCR重复形成新的11SCRCFHr5，进而与细胞膜表面的C3b结合、抑制C3裂解酶活性、导致补体替代途径持续活化有关。典型CFHR5肾病常表现为持续镜下血尿，感染后可出现肉眼血尿，部分伴少量蛋白尿，C3、C4水平正常，男性重于女性，多数患者进展至终末期肾病。免疫病理表现为肾小球系膜区与内皮下C3沉积。目前相关报道较少，有待进一步研究。
C3肾小球病是新近被认识的一类肾小球疾病，补体旁路异常活化是其主要致病机制，其中获得性因素和遗传性缺陷参与了疾病的发生。肾活检病理、免疫病理及电镜检查是不可或缺的手段，补体相关因子成分及基因检测则是明确病因的关键。在诊断上需要与相关疾病进行鉴别，如单克隆免疫球蛋白病等。加强对这类疾病临床特点、治疗转归及发病机制的研究，对提高其诊断和治疗水平具有重要的意义。
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