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炎症性肠病患者肠黏膜先天性淋巴细胞的组成发生明显改变
文献来源:JCrohnsColitis.Jan1;13(1):67-78.
既往的观点和实践
炎症性肠病（IBD）在西方国家的发病率逐渐上升，对患者的生活质量产生了很大影响。
虽然疾病发病机制尚不清楚，但通常认为IBD是部分遗传易感个体，对肠道菌群的过度免疫反应所致。
近几十年来，IBD的治疗方案除了免疫抑制治疗之外，还研发了针对各种细胞因子和整合素的生物制剂。
然而，目前仍没有方法治愈，并且随着时间的推移，患者经常会对新治疗失应答。
之前的全基因组关联研究(GWAS)，已经确定了几种与细胞因子相关的IBD风险基因。
同时，抗-TNF和抗-白细胞介素（IL-12/IL-23）药物可以有效治疗IBD，也提示淋巴细胞衍生的细胞因子与IBD发病机制相关。
因此，作为细胞因子产生者和应答者，先天淋巴细胞（ILCs）成为了阐明IBD发病机制的新思路。
先天淋巴细胞大量存在于黏膜屏障组织，在黏膜稳态、免疫防御和上皮屏障完整性方面，起着重要作用。
先天淋巴细胞的大部分功能通过细胞因子介导，根据表达的转录因子和产生的效应细胞因子，可分为三个主要亚群：ILC1，ILC2，和ILC3。
ILC1表达转录因子Tbet，并在应激时产生IFN-γ。
ILC2表达转录因子GATA3并产生Th2细胞因子，包括IL-5和IL-13。
ILC3表达RORγt和AHR，并产生细胞因子IL-22和IL-17。
在健康的人体肠道中，含有所有已知的先天淋巴细胞类型，不过ILC2的数量非常少。
近期，研究人员在小鼠中研究了先天淋巴细胞在肠道炎症中的作用，发现IL-22对肠道炎症具有保护功能。
在人体，肠道炎症中先天淋巴细胞的研究主要集中在克罗恩病（CD）。
既往有研究发现CD患者黏膜中产生IFN-γ的先天淋巴细胞增加，而NKp44+的先天淋巴细胞减少。
对比CD和UC（溃疡性结肠炎）发现，CD患者中产生IL-22的CD56+的淋巴细胞降低，同时产生IFN-γ的CD56-淋巴细胞增加，但UC患者没有发现这一现象。
面临的问题
目前，我们还不知道IBD疾病本身是否会影响患者的先天淋巴细胞组成。
少数研究观察到了不同患者先天淋巴细胞的组成差异，但这种改变是因为IBD疾病发作造成，还是由于治疗导致，目前仍不清楚。
UC和CD患者的先天淋巴细胞组成是否有不同？疾病的病程、严重程度对淋巴细胞是否有影响？
这些问题对于搞清IBD发病机制，制定精准治疗策略具有重要意义。
这项研究有什么新发现
这项研究选择新诊断或者已经确诊至少1年的CD和UC患者，同时纳入非IBD人群作为对照。
通过多参数流式细胞术，分析血液和肠道活检组织中的先天淋巴细胞组成、表型和转录因子谱。
同时，使用UC内镜严重程度指数和CD简单内镜评分，来判断IBD患者内镜下疾病的严重程度。
研究结果发现，与非IBD对照相比，所有IBD患者的炎症组织中NKp44+先天淋巴细胞的比例降低，并且与疾病严重程度相关。
在新诊断的患者中，CD患者的ILC1淋巴细胞比例增加，而UC患者的ILC2淋巴细胞比例增加。
在确诊时间较长的CD和UC患者中，先天淋巴细胞组成的变化在两种疾病之间更相似，ILC1和ILC2淋巴细胞的比例都增加。
此外，在UC或者CD患者的非炎症组织或血液中，先天淋巴细胞的组成与非IBD人群相比没有差异。
最后，在接受维多珠单抗（一种针对整合素α4β7的人源化单克隆抗体，抑制免疫细胞的肠道聚集）治疗的患者中，外周血中的先天淋巴细胞的组成不变。
总之，这项研究基于IBD疾病持续时间和严重程度，评估了病变黏膜组织中先天免疫细胞的组成变化。
研究结果显示在IBD肠道炎症部位，先天免疫细胞的组成发生改变，而正常非病变组织未发生改变。
启示和影响
这是第一次同时研究IBD诊断时间、疾病特异性和组织特异性对先天免疫细胞组成的影响。
研究发现，在新诊断的IBD中，CD患者的ILC1淋巴细胞比例增加，而UC患者的ILC2淋巴细胞比例频率增加。
这揭示了先天淋巴细胞的组成，存在疾病特异性。这一结果支持了先前提出的IBD发病机制假说：CD和UC分别与1型和2型免疫反应相关。
在已确诊的CD和UC中，先天淋巴细胞组成的变化在两种疾病之间更相似，ILC1和ILC2淋巴细胞的频率都增加。
总之，这可能表明CD或UC的发病涉及不同的机制，这些差异在疾病进展中变得不那么明显，这可能是由治疗所导致的。
此外，分析显示外周血和非炎症黏膜中淋巴细胞组成，在IBD患者中没有改变，并且不受维多珠单抗治疗的影响。
这表明IBD患者肠道中淋巴细胞组成的变化，只体现在局部炎症部位，并且维多珠单抗并不影响血液循环中淋巴细胞的组成结构。
这项研究中最引人注目的发现之一，是所有IBD患者炎症组织中Kp44+ILC3淋巴细胞持续减少，并且与UC和CD患者局部病变严重程度相关。
由于NKp44+ILC3淋巴细胞是保护性细胞因子IL-22的主要产生者，所以预计这些细胞在肠道中的减少，会直接影响肠黏膜上皮屏障的完整性。
之前有研究报道，CD患者的先天淋巴细胞组成发生了变化，而在UC患者中没有观察到这种变化。
然而，IBD患者队列之间的差异以及非IBD对照的差异可能解释了不同研究的结果差异。
总之，这项研究发现新诊断和确诊较长时间的CD和UC患者，肠黏膜先天淋巴样细胞（ILC）的组成有明显改变。
值得注意的是，在新诊断的CD和UC患者中检测到NKp44+ILC3淋巴细胞的持续减少，而在早期CD患者中ILC1淋巴细胞比例增加，早期UC患者中ILC2淋巴细胞比例增加。
IBD对淋巴细胞的影响，主要发生在炎症病变局部，对非病变部位未观察的明显变化。
未来在制定IBD个体化治疗目标时，应考虑上述数据。
（本文仅供个人学习）
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