同战胜新冠疫情一样，人类终将战胜丙型肝炎！
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知己知彼，百战不殆。医学战争亦如此。所以，在新冠状病毒发现之初，许多研究人员快马加鞭研究它的基因序列、蛋白质结构，努力在最快的时间内摸清它、战胜它。同时，因为前期对病毒传播方式的不了解，我们付出了十分惨重的代价。在确定新冠病毒潜伏期较长并且可以人传人之后，我们也迅速做出了应对：自我隔离14天或以上，出门一定戴口罩等等。这样潜伏期较长的RNA病毒，人类似乎并不陌生。丙型肝炎病毒（HCV）就是这样的，也已经在世界范围内造成恶劣影响。根据世界卫生组织的数据，年因HCV感染而死亡的人数达到万，甚至已经超过结核病和艾滋病造成的死亡人数。同年，大概有万人感染HCV[1]。那么，人类是如何应对HCV的呢？改变历史的索磷布韦很长一段时间内，HCV都是“沉默的杀手”。这当然不是指它不够危险，而是人类对它了解得太少了，甚至都得不到病毒样本。直到年，经过不懈的努力，科学家终于成功克隆病毒，之后，这种病毒被命名为丙型肝炎病毒，由其引发的肝炎称为丙型肝炎[2]。年，世界卫生组织提出了年消除病毒性肝炎的宏伟目标：与年相比，死亡率减少65%，发病率减少90%[3]。但是这对于丙型肝炎来说，似乎有点操之过急了。这30年里，究竟发生了什么，让世界卫生组织有底气提出这样一个仿佛“神话”的目标呢？这一切，要从HCV治疗药物说起。在很长一段时间内，HCV的药物只有干扰素——一种普遍用来治疗病毒性疾病的药物。但是干扰素只能皮下注射，治疗效果并不好，副作用比较严重，患者的依从性也不好。虽然后来聚乙二醇干扰素α（pegylatedinterferonα）联合利巴韦林（RBV）的治疗方案（PR方案）使治疗效果有所提高，但是副作用的问题却没有得到解决，治疗方案也变得更加复杂[4]。图1HCV复制周期的治疗靶点[5]经过研究人员的不懈探究，人们逐渐了解了HCV的基因结构。HCV是9.6kb的单股正链RNA病毒，含有一个开放读码框（ORF），能够编码三个主要结构蛋白和至少六个非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B等）[6]。这些蛋白是直接抗病毒药物（directantiviralagents，DAAs）的主要靶点（图1），在接下来的工作中成为研究人员的研究重点。可是，由于缺乏一个稳定可靠的细胞培养系统，DAAs的研发是十分困难的。直到年，Lohmann等人构建了HCVRNA稳定复制的细胞培养系统[7]，DAAs的研发才得以顺利进行。很快，第一代蛋白酶抑制剂（PI）boceprevir（BOC）和telaprevir（TVR）出现在大家眼前。虽然与传统干扰素治疗相比，BOC或TVR与PR联合治疗确实提高了SVR率并改善了患者预后，然而，这也仅限于基因1型患者。同时，给药方案复杂，患者发生贫血、疲劳、皮疹等不良事件增加[8,9]，这些都说明DAAs的探索才刚刚开始。真正为HCV带来曙光的，是索磷布韦（sofosbuvir，SOF）。SOF是一种口服片剂，不仅大大提高了患者的SVR率，也为泛基因型药物奠定了基础，正式推开了丙肝治愈的大门。NS5B聚合酶是RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。SOF是一种NS5B聚合酶抑制剂，能够竞争性地抑制天然核苷酸附着在伸长的RNA链上，阻止病毒复制[10]。同时，人体细胞中不表达与NS5BRdRp功能相近的酶，这就使得SOF具有高度选择性[11]。当然，SOF也不是凭空出世的，而是经过一步步改造完成的。一开始，科学家们找到了一种代号为PSI-的化合物，其三磷酸形式可以在体外条件下选择性抑制NS5B，有效抑制HCV复制。在此基础上，科学家们又改造了化合物的结构，解决了生物膜穿透性、药物稳定性、生物活性等问题，最终得到了代号为PSI-的化合物，这就是SOF（图2）[12,13]。SOF展现出的效果和治疗潜力让人大吃一惊。SOF与PR或RBV联合治疗，基因1-6型的患者均达到SVR12率＞90%[14,15]。图2SOF研发过程虽然看上去激动人心，但此时的治疗方案还是没能彻底摆脱聚乙二醇干扰素，并且对于那些干扰素治疗失败、进展期肝纤维化、肝硬化、肝功能失代偿的患者，以及肝移植后、合并HIV感染、血友病等特殊人群患者，依然没能实现有效治愈。既然一个靶点不够解决问题，为什么不试试多个靶点的DAAs联用呢？研究人员将目光放到了NS5A蛋白上。NS5A蛋白调节HCVRNA的复制和翻译，组装HCV颗粒，还调控参与免疫反应。抑制NS5A可以阻止HCV复制和组装，还可能影响病毒与宿主复合物之间的相互作用[16]。年，科学家们先是发现了一种高对称性的二聚体结构（如图3），可以通过靶向NS5A蛋白抑制HCV活性[17]。在此基础上，研究人员又优化了结构，增强了抑制效果、提高了半衰期和对基因1型的效能[18]，最终得到了效果超强的NS5A抑制剂来迪派韦（ledipasvir，LDV）。图3NS5A抑制剂结构通式在LDV/SOF治疗基因1型患者的全球Ⅲ期试验中，SVR12率可达97%[19-21]，而在中国基因1b型患者的临床试验中，SVR12率达到了%[22]。虽然LDV/SOF的数据十分优秀，但是研究人员并没有停止探索。HCV基因型和亚型众多，至今已经发现至少6种基因型和80多种亚型[23]；HCV准种更是多见，在临床上已经观察到耐药相关突变的出现，因此，研究人员想找到一种泛基因型、高耐药屏障的药物。图4VEL的研发过程为了扩大适用基因型范围并提高耐药屏障，研究人员合成并测试了多个不同核心结构的NS5A抑制剂，挑选出一个独特的五环结构，并进一步提高了其对各基因型的效能以及生物利用度，最终得到了维帕他韦（velpatasvir，VEL）（图4）[24]。SOF/VEL治疗基因1-6型、混合基因型以及基因型未知的患者总体SVR12率达到98%[25]。SOF/VEL不仅是泛基因型药物，还适用于各期肝纤维化包括失代偿期肝硬化的慢性丙型肝炎患者，每日只需服药一片，固定疗程12周，治愈率高，这些特点都大大简化了丙肝的治疗路径。看了这些HCV药物的治疗数据，消除HCV似乎已经唾手可及了。但是世界卫生组织为何把目标定在了年？消除HCV的目标，真的像看上去一样简单吗？没那么简单人类历史上打败过很多传染病——天花、百日咳、脊髓灰质炎等，并且无一例外，疫苗在消灭这些疾病中起到了举足轻重的作用。然而，由于HCV分型众多且突变快、疾病本身没有保护性抗体、没有可用的动物模型等原因，至今还没有HCV疫苗问世。好在，没有疫苗，还有有效的药物。在索磷布韦出现的初期，每片药物的价格高达0美元，患者需要每日服用一片，持续12周，仅药物费用就需要美元，高昂的价格让大部分人望而却步。这样的困境并没有持续太长，为了达到消除HCV的共同目标，减少全球HCV负担，各国政府和制药公司做出了共同努力，价格不再是消除丙肝的绊脚石。在中国，丙肝药物（SOF/VEL、LDV/SOF等）也已经进入医保，价格降低了80%。药物价格问题解决之后，就可以开始进行大规模地治疗了。在初期，会有相当人数的HCV患者受益于药物价格，接受治疗的人数大大增加。第一批治愈的一定是已经确诊的HCV患者。随着确诊患者被治愈，消除丙肝的挑战逐渐从向患者提供药物转移到确诊更多患者。由于丙肝症状隐匿且传播途径特殊（包括血液传播、性传播和母婴传播），患者可能在十数年的慢性感染之后才意识到自己生病，并且大多数羞于主动就医。在这样的情况下，太多的丙肝患者没有接受治疗。据估计，年全球丙肝的治疗率只有7%-26%[26]。从某种角度来说，消灭丙肝的速度取决于感染者的诊断速度，不仅要从教育方面入手增加患者的主动就医率，还需要有规划地开展大规模HCV筛查。进行大规模筛查，不可避免地需要更加简便高效的检测方法，而增加的筛查活动将促进筛查技术的进步、筛查工具生产能力的提升和成本降低，将会对全球性解决丙肝问题产生有利影响。在传统HCV检测过程中，需要先使用酶免疫分析法（enzymeimmunoassay，EIA）检测HCV抗体，得到阳性结果之后，再基于核酸检测（nucleacidtesting，NAT）检测血清或血浆中的HCVRNA。在泛基因型药物出现之前，还需要对病毒基因组（主要是NS5B或核心区）进行测序，确定病毒基因型，制定相应治疗方案。这种诊断模式既耗时又麻烦，对生活地区较偏远、卫生保健系统不太完善的患者十分不友好，降低了HCV筛查和诊断的效率。而新检测方法的出现使采样变得方便快捷，并且缩短了等待检测结果的时间（图5）。图5HCV检测和诊断的变化[27]护理点检测（point-of-care，POC）也称为快速诊断检测（rapiddiagnostictests，RDTs），它通过手指血、静脉血、唾液等基质进行诊断，检测地点距离患者近，对感染标记（抗原或抗体）进行定性需要的时间很短[27]。干血纸片法（driedbloodspot，DBS）也是一种很有前途的检测方法。抗体、核酸检测甚至基因型测定都可以在同一批DBS上进行，不需要第二次采集样本就可以获得明确的诊断结果[28]。筛查和确诊只是漫漫治疗路的第一步。确诊后的丙肝患者不仅要按时服药，在治疗结束之后的12周（或更久）还需要再次进行RNA检测确认SVR。丙肝治愈过程无疑是艰难的，从检测、到护理、再到治愈的过程存在严重的患者流失，直接影响了丙肝消除进程。未能成功治愈的患者可能还会感染其他人。所以，进一步完善丙肝检测——护理——治愈模式是达到全面消除丙肝必须做到的事情，也是全面消除丙肝工作的重中之重。丙肝消除模式要“因地制宜”世界卫生组织提出的年消除病毒性肝炎的目标得到全球范围的积极响应。到年，已经有一些国家有望在年消除丙肝，包括澳大利亚、冰岛等高收入国家，也包括埃及等低收入国家[29]。各国根据经济状况、人口规模、医疗体系、丙肝患病率等因素，创建适合自己的丙肝消除模式，取得了不错的效果。但是，无论在哪种丙肝消除模式中，DAAs，尤其是基于SOF的治疗方案都占据了十分重要的一环。其带来的治疗模式的变革是十分引人注目的，而其中最明显的一点，就是药物可及性的提高及其支持的多学科合作的治疗模式。在干扰素时代，丙肝治疗是十分小心翼翼的，需要经验丰富的专科医生制定谨慎的治疗方案，并且需要经常进行实验室监测和定期随访，以评估和管理药物副作用。得益于泛基因型药物（如SOF/VEL），治疗路径得到简化，不仅使患者的就医压力降低，也有利于基层一些医疗资源有限的地区对慢性HCV感染者实施治疗和管理。在这样的情况下，如何让全科医生和专科医生最大程度发挥作用，就是各国护理模式中需要思考的问题。澳大利亚的多学科、分散式模型就很好地解决了这一点。在澳大利亚，有HCV治疗经验的医生（并不仅限于专科医生）拥有处方权；其他医生和有HCV治疗经验的胃肠病医生、肝病学家或传染病医生协商后，也可以开具HCV药物的处方；有HCV治疗经验的执业护士也可以开具处方[30]。这样的政策进一步消除了丙肝治疗的障碍，极大地改善了偏远区域患者获得HCV治疗的机会，提高了治疗率。在这种模式中，轻度或中度肝纤维化患者可以在当地接受全科医生治疗；对于患有肝硬化、复杂合并症或其他类型肝病、以及一线DAAs治疗失败的丙肝患者，全科医生按照标准化文件将患者转诊至三级治疗中心由专科医生继续治疗[30]。图6澳大利亚开具处方者比例[31]在年的一项研究中，有49%的治疗处方是由全科医生和非胃肠病专家开具的。这项研究还证明了，非专科医生在区域范围内治疗HCV的疗效与传统治疗方式相同，但是却节约了资源和资金（图6）[31]。这种多学科、分散式方法能够覆盖偏远地区的弱势人群，改善护理级联，增加消除HCV的可能性。不过，消除丙肝最大的挑战，还是确诊的不足[32]。想要最高效率、最大效益地完成HCV的筛查和诊断，非常需要“因地制宜”地制定策略。在这方面，埃及的做法可谓是一个正面“典型”。埃及是全球HCV负担最高的国家之一[33]。年至年间，为了进行血吸虫病治疗，很多患者进行了酒石酸锑钾静脉注射。而在这个过程中，由于注射次数多、针头等设备重复使用等感染HCV的高危因素，大量埃及群众感染了丙肝病毒[34]，在埃及某些地区，HCV抗体阳性率高达40%[35]。在国家卫生部指导下，每个村庄都实施了教育计划，由村庄领导和卫生负责人共同展开，充分普及关于HCV的基本知识[36]。这使文化水平和健康资源有限的乡村居民了解HCV的传染途径，避免感染进一步扩大；消除了大家对HCV的歧视心理，确保了HCV护理的可接受性。初步探究证明，这个方法是有效可行的。随后，研究人员将这个“教育-检测-治疗”模式扩展到了埃及73个村庄所有12-80岁的受试者。在接受筛查的,名受试者中，有92.3%的人接受了HCV抗体检测，只有2.6%（5,）的人拒绝接受检测，其他人或者在检测时缺席，或者已经被确诊为HCV患者。虽然此模式中进行的筛查没能同步进行HCVRNA检测，但是抗体检查阳性的33,名患者（16.5%）全部在一周后进行了HCVRNA检测。HCVRNA阳性的患者也基本全部进行了下一步的实验室检查、肝纤维化评估和治疗方法讨论[37]。诊断阶段基本没有发生患者流失，这几乎是前所未有的（图7）。如此高的筛查配合度充分证明了教育计划的必要性。并且，在身边有亲戚朋友接受筛查、确诊、治愈之后，筛查的配合度还会进一步的提高。图7埃及76村庄级联治疗结果总结[37]除了想办法提高筛查的配合度，明确筛查人群的范围也是十分重要的。其中不得不提的，就是美国指南的改变。在年之前，美国是基于感染HCV的高危因素进行筛查工作，但是，由于临床医生与患者的沟通不到位、一些患者刻意隐瞒危险因素以及筛查覆盖不够全面等原因，大多数丙肝患者未能确诊[38]。年-年全国健康和营养调查的数据分析表明，美国四分之三的丙肝患者属于年-年出生队列[39]，这就是大名鼎鼎的“婴儿潮”。对此，美国预防医学工作组（USPSTF）建议对这一出生队列的所有个体都进行丙肝筛查。在此之后，美国HCV流行病学发生了变化。年至年，由于阿片类药物的流行和注射毒品的增加，HCV感染发生率几乎翻了两番[40]。这些情况暗示了扩大HCV筛查的必要性。由于以SOF为代表的DAAs药物的出现，HCV治疗的疗程变短，SVR率更高，药物安全性也更高，因此，USPSTF得出结论，在之前建议的基础上扩大筛查范围，建议18-79岁的成年人都接受HCV筛查，这有助于发现早期感染者，在患者发生并发症之前进行有效治疗[41]。但是对于中国来说，全面筛查的策略就不太合适了。中国一般人群的HCV抗体阳性率只有0.43%[42]，全面筛查并不符合成本效益比。同时，中国的丙肝流行病学特征也很特殊，不同地区的丙型肝炎患者患病率不同，基因型分布不均，人口流动将复杂的情况更复杂化了。预计未来12年内，与HCV相关的肝硬化、肝癌和死亡病例还将增加，这会进一步加剧患者、社会和医疗系统的疾病负担[43]。对于中国来说，将目标分解为针对特定人群（即高危人群）的较小目标更为务实，这种策略被称为“微消除”。高危人群或有针对性采用“微消除”策略的人群主要包括静脉药瘾者、血液透析患者、HIV感染者和育龄妇女、孕妇、儿童。通过对这些人群实施强制性HCV筛查，将尽可能减少疾病向普通人群的传播。同时，还需要注意不同地区的区域差异[44]。传染病是残酷的，是可怕的。两月前我们居家隔离，湖北封城，以为可以把新冠病毒控制在一个较小的范围内。然而，北纬39.9°的春天已经来了，却没人出门看樱花。在全球共同体今天，不可能有国家或地区可以脱离群体单独存在。无论是新冠病毒还是HCV，都不可能是某一个或者某几个国家努力就可以控制、消除的。所有国家和个人都有义务为阻止疾病传播贡献力量。只要找到适合的消除模式并坚决执行，人类最终一定能战胜新冠病毒；年消除丙肝也一定不是一个神话，而会成为现实。更多肝病专业知识欢迎扫码