既往涉及低磷血症的链接：
指南共识l罕见病诊疗指南选编l低血磷性佝偻病*
临床综述lX-连锁低磷酸盐血症和FGF23相关性低磷酸盐血症：新疗法展望（转）*
原CK注解：
在过去的15年里，磷酸盐代谢在基础和临床研究均有重要进展，最重要的进展包括关于磷酸盐稳态的认知，以及发现新的靶向治疗。生化发现的低磷血症可源于数种疾病，其临床评估首先应为病理生理机制（病因）；低磷表现可能涉及多个器官系统，并因受多种因素影响而不同，其中最重要的是病因。另外，基于FGF23依赖性及关键临床特征进行快速诊断分类可能是近年可能进入临床的重要进展。但需要清楚的是目前FGF23在国内尚未见有效的第三方临床检测。近期复习文献，感觉内分泌相关的很多好的新指标无法应用于临床，非常遗憾。比如以下几个指标，如有知晓实验室（尤其是可提供第三方检测服务的实验室）能检测如下指标，或已经开展如下指标检测研发的，请后台留言:FGF23检测：优化低磷相关疾病的快速诊断，具体价值见本文；
Copeptin检测：优化抗利尿激素相关疾病如尿崩症、SIADH等的快速诊断，部分价值见链接：疾病导论系列l尿崩症-诊断、鉴别、筛查和预防**
24小时尿类固醇代谢组：优化肾上腺疾病和性腺发育疾病的快速诊断，价值见：临床内分泌未来篇l肾上腺类固醇生物合成和代谢障碍及类固醇代谢组学分析-概述**
谁掌握新趋势，谁拥有未来.......
CKsEndocrineNotesLancetDE
疾病导论系列
低磷血症
陈康编译
各部分快速链接：
临床疑难l低磷血症-分类、病因和病理生理**
临床疑难l低磷血症-临床诊断和FGF23**
临床疑难l低磷血症-治疗和展望**
介绍
低磷血症是一种常见的矿物质代谢紊乱，其临床后果（表现或并发症）可在多个器官和系统中观察到。低磷血症患者的临床表现因其严重程度、发病(急性与慢性)和年龄而异。影响范围可包括：
骨骼；
造血系统；
骨骼肌、心肌、呼吸系统、中枢神经系统和感觉器官。
对低磷血症患者的评估和管理至关重要，特别是考虑到新的靶向治疗的可能性。临床评估应主要集中于确定低磷血症的机制。磷酸盐涉及不同的生理途径，维持稳态需要几个组织器官的作用。因此，确定血清磷酸盐浓度降低的原因对于患者选择和确定治疗方案至关重要。
本文内容涉及：
定义低血清磷酸盐浓度
相关遗传和获得性疾病的原因和机制
对低磷酸盐血症患者的评估
低磷血症患者治疗方法和最新回顾。
分类、病因和流行病学
定义和分类
磷酸盐是一种基本元素，参与许多生理途径：
如骨骼发育和矿化；
膜组成
核苷酸结构
细胞信号
能量储存和转移
维持酸碱平衡。
正常成人血清磷酸盐浓度(表1):
正常成人：0.8-1.45mmol/L
正常成人：2.5-4.5mg/dL
新生儿、婴儿和儿童具有较高的参考值；这一点以及青春期发育的阶段应被考虑在内，以便正确解释这些年龄范围内的结果；
换算系数0.；或反之约为3（mmol/LX3=mg/dL）；。
表1:血清磷酸盐的正常年龄相关值
血清磷酸盐(mg/dL)
血清磷酸盐(mmol/L)
0-5岁
4?8–8?2
1?5–2?6
1-3岁
3?8–6?5
1?2–2?1
4-11岁
3?7–5?6
1?2–1?8
12-15岁
2?9–5?4
0?9–1?7
16-19岁
2?7–4?7
0?9–1?5
≥20岁
2?5–4?5
0?8–1?4
在临床分析前需要考虑到影响血磷的因素：
取样方法；
延迟分析；
酸碱平衡状态；
伴随疾病：
例如，在伴或不伴有高丙种球蛋白血症的多发性骨髓瘤中，有报道假性低磷酸盐血症。这是由于副蛋白（paraprotein）干扰用于磷酸盐检测的一些分析程序。
急性白血病患者也报告了这种情况，这可能是继发于白血病细胞在体外摄取磷酸盐增加，但也可能是甘露醇和胆红素干扰的结果。
从临床角度来看，成人低磷血症可细分。
按照程度分：
轻度(血磷为0.6-0.8mmol/L；1.8–2.5mg/dL);
中度(0.4–0.5mmol/L；1.0–1.7mg/dL);
严重(血磷低于0.3mmol/L；0.9mg/dl)。
这种区别很重要，因为循环中磷酸盐浓度极低时，总是伴随着临床症状，最重要的是肌无力、骨痛，甚至是心脏功能障碍。
急性和慢性低磷，一般而言，从病理生理学的角度来看：
急性低磷酸盐血症是由于磷酸盐重新分布到细胞内，而非全身磷酸盐消耗。
慢性低磷血症通常伴有全身磷酸盐消耗。
流行病学
低磷血症患病率和发病率，低磷血症可能是某些人群（因素）中的常见情况：
普通人群中缺乏资料；
特定临床情况数据:
住院患者：2.2-3.1%；
重症监护病房：29-34%；
脓毒症患者：65-80%；
慢性酒精中毒患者：2.5-30.4%;
严重创伤患者：75%；
慢性阻塞性肺疾病者：%。
1期肿瘤临床试验中登记的名患者的回顾性研究意外显示32%的低磷血症患病率；
低磷血症也可与营养不良或接触某些药物一起出现。
营养不良与低蛋白质能量摄入相关，可导致低收入国家儿童的低磷血症。此外，血清磷酸盐浓度与这些儿童的死亡率呈负相关。
关于药物是一个原因，在接受单一疗程的羧麦芽糖铁（ferriccarboxymaltose，静脉铁剂）治疗的患者中，有29.1%出现低磷血症，并持续到治疗后5周。
某些文献认为，低磷血症在住院的65岁以上的患者中并并不罕见，最多达14%。
在大多数再喂养综合征患者中也观察低磷血症。
磷酸盐代谢遗传疾病；
病理生理机制
生理和病理条件下的磷酸盐代谢
磷酸盐分布：
人体内大多数磷酸盐(85%)存在于骨骼中；
磷酸盐的细胞内、外分布，具有多种功能：
细胞内：
通过磷酸化和其他基本功能在能量储存(产生三磷酸腺苷)、代谢和细胞信号传导中起关键作用
参与骨桥蛋白基因表达、软骨细胞凋亡和血管平滑肌分化
在细胞外:
代谢活性、未结合的无机磷酸盐浓度在成人中维持在0.8-1.45mmol/L(25-45mg/dL)的血清浓度范围内。在一天中，这个值略有不同，清晨最低，而晚上最高；
细胞外磷酸盐在急性和慢性变化时产生影响，见后
磷酸盐稳态维持：
动态平衡：尿磷酸盐损失和胃肠道对磷酸盐的净吸收之间；
骨沉积=骨吸收
稳态控制的精细调节因素：
组织器官：骨-肾-肠网络，
多个内分泌负反馈调节：
甲状旁腺激素(PTH)、
成纤维细胞生长因子23(FGF-23)及其共受体klotho；
活性维生素D。
年龄因素：
与青少年和成人相比，儿童循环磷酸盐的浓度最高。在生长过程中，由于骨形成而增加的对磷酸盐的需求是由高浓度的生长激素提供的，这种高浓度的生长激素可增强磷酸盐的管状重吸收。
在老年人中，由于多种因素，有少量的负磷酸盐平衡，其中骨丢失(与衰老过程相关)是主要原因。
磷酸盐平衡紊乱的原因：
食物摄入来源的磷酸盐：
肠是骨-肾-肠网络中维持磷酸盐平衡的重要一环；
无正常摄入量定义：人类磷酸盐摄入的合理量未明确定义，而钙有；
吸收部位：大约60-65%的饮食中的磷酸盐摄入被小肠吸收；剩余部分(约35-40%)被结肠吸收
吸收率：磷酸盐的吸收率与饮食中的磷酸盐负荷直接相关；
主动吸收和被动吸收：如果饮食中磷酸盐的摄入量低，吸收主要是主动吸收，通过1，25-（OH）2D介导；在摄入大量磷酸盐的情况下，被动吸收更为普遍。
磷酸盐主动转运的调节因素：1,25(OH)2D和NPT2b：1,25(OH)2D能够诱导NPT2b(钠-磷酸盐转运蛋白2b)的表达，NPT2b是肠上皮细胞顶膜上的钠-磷酸盐共转运体。
调磷因子（phosphatonins）影响磷酸盐吸收：
FGF-23下调25(OH)D向1，25(OH)2D的转化；
基质细胞外磷酸糖蛋白(matrixextracellularphosphoglycoprotein，MEPE)具有独立于1，25(OH)2D的作用。
磷酸盐的转移:
受葡萄糖摄入和胰岛素释放的驱动，血清磷酸盐浓度可以通过将磷酸盐转移到细胞中而降低；
在肌肉活动和过度换气期间也观察到磷酸盐的降低。
磷酸盐在肾脏的排泄和重吸收：
在肾脏中，磷酸盐被超滤:
磷酸盐重吸收的主要部位是近曲小管，占过滤负荷的70%。
当磷酸盐的滤过负荷降低时，肾脏对磷酸盐的重吸收逐渐增加，直到达到最大肾小管对磷酸盐的重吸收速率(maximumtubularreabsorptionrateforphosphateTmP)。
刷状边缘膜上的两个钠依赖性磷酸盐共转运体主要负责磷酸盐重吸收，即NPT2a和NPT2c：
NPT2a
高磷酸盐饮食：共转运体NPT2a在高磷酸盐饮食存在下被内化，随后被溶酶体降解（失去作用）。
PTH：能够诱导NPT2a内化（失去作用）。
1,25(OH)2D：刺激NPT2a增加磷酸盐重吸收。
NPT2c
通常在低磷酸盐饮食中增加，但在高磷酸盐饮食中减少。
1，25(OH)2D刺激NPT2c的功能作用和生物合成。
FGF23的作用：
这些共转运体（NPT2a和NPT2c）受到FGF-23的负调节，导致肾磷酸盐重吸收减少。
FGF-23影响维生素D代谢，从而间接影响磷酸盐稳态：1）FGF-23可抑制1-α-羟化酶，这是一种将非活性的25(OH)D转化为活性的1，25(OH)2D形式的酶，这一抑制作用独立于PTH，而PTH也减少1，25(OH)2D的肾合成；2）FGF-23刺激25-维生素D-24羟化酶，这是1，25(OH)2D降解途径中的一种酶。
FGF-23的其他非经典作用：
刺激远端小管中钠和钙的重吸收；
可能对甲状旁腺有抑制作用，从而抑制甲状旁腺分泌。
随着衰老导致肾功能下降，观察到生理性FGF-23血清浓度升高。肾功能衰竭患者的血清磷酸盐浓度保持在正常范围内，直到其肾功能受到严重影响。
尽管有上述生理机制，但对血液中磷酸盐浓度的控制不如对钙的控制严格。与低磷血症情况下的磷酸盐动员相比，低钙血症情况下更有效的钙动员可能是主要的原因差异。因此，对于原发性低磷血症，肾脏和肠道吸收似乎在维持血清磷酸盐浓度在正常范围内起主要作用。
导致低磷血症的原因：
FGF-23紊乱；
维生素D紊乱；
甲状旁腺素轴。
可以解释血清磷酸盐减少的主要病理生理学机制：
细胞外液向细胞内的再分布：常见于急性呼吸性碱中毒、饥饿骨综合征、再喂养综合征以及糖尿病酮症酸中毒的治疗过程中；
磷酸盐肠吸收减少；
由高肾磷酸盐排泄引起的过量磷酸盐丢失：由PTH、FGF-23的过度作用或肾近端小管功能障碍引起；
近端磷酸盐重吸收减少和维生素D活化减少：如远端肾小管酸中毒1型，其特征为代谢性酸中毒和骨营养不良。
在儿童中，低磷血症最常见于由维生素D和钙摄入量低引起的佝偻病。
急性和慢性低磷血症的生化和临床后果
临床表现
影响低磷血症相关症状可能因素：
低磷严重程度；
低磷发病速度；
潜在疾病；
患者年龄。
多器官系统会受到影响，细胞内磷酸盐的耗尽会产生多种后果。例如：
红细胞2，3-二磷酸甘油三酯浓度的降低增加了血红蛋白对氧的亲和力，导致组织缺氧。
在骨骼肌中，细胞内三磷酸腺苷合成减少，信号转导和磷酸肌酸含量异常，已有描述。
急性低磷血症
急性低磷血症与许多器官的临床表现有关，尤其是当血清磷酸盐浓度严重降低时。例如：
可导致横纹肌溶解；
血液并发症包括溶血和白细胞功能障碍，从而增加感染和败血症的风险；
在危重患者中，急性低磷血症与呼吸衰竭、机械通气持续时间延长和全因死亡率较高有关，而磷酸盐补充与急性肾损伤较佳的恢复率有关。
心脏：据报道，心肌收缩力降低导致心肌病与严重低磷血症有关；在纠正低磷血症后，观察到左心室功能改善。心律失常也可能与低磷血症有关，即使没有结构性心脏病。心脏异常在急性和严重低磷血症的重症监护患者中更常见。
呼吸：严重急性低磷血症可影响膈肌收缩力，导致呼吸功能不全。
神经系统表现，如疲劳、虚弱、神经病、震颤、感觉异常、癫痫、脑病和精神状态改变，包括神经系统紊乱类似于格林-巴利（Guillain-Barre）综合征的神经障碍也有报告。
慢性低磷血症
骨骼肌肉系统
骨骼系统可受到慢性低磷血症的显著影响。
慢性低磷血症可导致矿化受损，成人骨软化症和儿童佝偻病。
典型患者慢性低磷血症会报告有肌肉无力，有作者提出假设可能出现肌肉减少。
慢性低磷血症患者常报告有骨痛和无力；出现蹒跚的步态和功能不全，在成人中可以看到骨软化性骨折。
由于干骺端和生长板变宽，儿童经常出现生长迟缓、肌肉无力、骨痛、骨折、驼背(学走路后)、腕和踝关节扩张(图1)。
图1慢性低磷血症的骨骼表现
(A)16个月女性患儿前后位腕部x光片显示由PHEX基因突变导致的X连锁低磷酸盐血症性佝偻病的活动性佝偻病改变(箭头所示)。(B)双侧股骨前后位片显示，3岁女孩患X连锁低磷酸盐血症性佝偻病时，双侧股骨和胫骨弯曲与股骨近端干骺端粗小梁形成相关。(C)32岁伴有X-连锁低磷血症男性患者，双侧股骨前后位X片显示左侧胫骨假骨折(箭头所示)。其他骨骼表现包括：
导致成人身高下降的脊椎压缩性骨折，
长期低磷酸盐血症的情况下，肌腱和韧带矿化伴接骨点病变（肌肉插入性病变，类似强柱的某种变化，enthesopathies），在严重情况下，可导致脊椎狭窄。
骨赘和骨关节炎也可以在长期疾病中发现。
某些慢性低磷血症遗传形式种更罕见的表现是颅缝早闭、额骨隆起、面中部发育不全和ChiariI畸形。
牙齿发育
牙齿异常与慢性低磷血症有关，尤其是低磷血症的遗传形式。牙齿异常的主要决定因素是牙本质矿化不良和牙釉质缺陷，导致微裂纹、蛀牙和牙齿脓肿。此外，尤其是在X连锁形式的低磷酸盐血症中，牙周炎常见且严重(见后)。听力和遗传性低磷
内耳和耳被膜异常、内淋巴积水、螺旋神经节细胞丢失和耳蜗受累都是低磷酸盐血症的遗传形式。
听力损失甚至在结构退化之前就逐渐进展，特别是在成年期，但在儿童中也有病例报告。
耳鸣和梅尼埃病是这些遗传形式疾病的其他可能并发症
生化表现
表2总结了低磷血症患者的生化结果。
表2不同病因低磷血症患者的生化表现
25（OH）D=25-羟基维生素D；1,25（OH）2D=1,25-二羟基维生素D；TmP：GFR=单位肾小球滤过率的最大肾小管磷酸盐重吸收量；FGF-23=成纤维细胞生长因子23。sBTM=血清骨转换标记。XLH＝X连锁低磷酸血症。ARHR=常染色体隐性低血性病。ADHR=常染色体显性遗传性次磷酸病。MAS/FD=McCuneAlbright综合征和纤维异常增生。CSHS＝皮肤骨骼低磷性rick病。*需要在低血磷的情况下解释并纠正人群中25（OH）D的低浓度。血清钙可能会有不同的变化：
降低(如营养性骨软化症)、
增加(如原发性甲状旁腺功能亢进症)
正常(如肿瘤诱导的骨软化症)并伴有低磷血症。
PTH的变化
在原发性甲状旁腺功能亢进症中观察到血PTH升高，低磷是PTH升高发挥钙磷代谢作用时出现的继发表现；
继发于营养维生素D缺乏或维生素D代谢遗传性障碍的甲状旁腺功能亢进症中也可观察到PTH的继发性增加。
在FGF-23介导的低磷血症中也可见到甲状旁腺素的继发性增加，而这种甲旁亢对1，25(OH)2D降低以及长期磷酸盐补充的正常反应。
在其他几种形式的低磷酸盐血症中，PTH在正常范围内。
25(OH)D
在大多数表现为低磷酸盐血症的疾病中循环25(OH)D浓度是正常的，但营养维生素D缺乏除外，这类情况血清25(OH)D降低为原发缺陷。但是，在日常临床实践中，一般人群中经常会观察到25(OH)D不足和缺乏，因此25(OH)D不足作为背景性临床情况并不能武断认定为营养性维生素D缺乏导致的低磷，而应进一步判断。1,25(OH)2D
低磷血症患者的血清1，25(OH)2D浓度通常较低或不恰当的正常。但低磷血症刺激1，25(OH)2D生物合成，在原发性甲状旁腺功能亢进、营养性佝偻病和伴有高钙尿症的遗传性低磷血症性佝偻病中，这种生物合成继发增加。
膳食磷酸盐缺乏中可能观察到1，25(OH)2D浓度升高，如母乳喂养且出生体重极低的婴儿，或喂养了新营养元素配方奶粉并患有低磷酸盐血症性佝偻病的婴儿。62，63
FGF-23
FGF23浓度在与佝偻病相关的低磷酸盐血症综合征中可原发升高：
X连锁低磷酸盐血症、
常染色体隐性低磷酸盐血症性佝偻病、
常染色体显性低磷酸盐血症性佝偻病、
McCune-Albright综合征伴纤维发育不良、
皮肤骨骼低磷酸盐血症性佝偻病（cutaneousskeletalhypophosphataemicrickets）
另外，FGF23是肿瘤诱导的骨软化症的主要驱动因素。
其他
骨转换标志物在多种形式的骨软化症和佝偻病中升高。
伴有低磷血症的代谢性酸中毒见于范可尼综合征。
糖尿病酮症酸中毒的年轻患者也可罕见出现引起磷酸盐耗竭（由代谢性酸中毒导致）
临床诊断和FGF23
以低磷血症为特征的疾病
以低血清磷酸盐为特征的疾病可分为：
FGF-23介导的疾病；
FGF-23非依赖性疾病，
两组均包含获得性和遗传性疾病
FGF-23介导的低磷血症的获得性原因
肿瘤相关骨软化症（Tumor-inducedosteomalacia，TIO）：此类中最常见
TIO是FGF-23介导的低磷血症的一种获得性疾病。
由良性间叶肿瘤引起的，称为尿磷性间叶肿瘤。
病因：TIO中的相当大一部分(40-60%)似乎是由编码FGF受体(FGFR1)的基因和编码纤连蛋白(FN1)的基因的易位引起的。所产生的融合基因FN1-FGFR1被置于强FN1启动子的控制之下，推测增加了FGFR1信号。
定位：肿瘤可以位于从头部到足部的任何地方，并且，由于分布广泛且体积小(大多数为2-3cm)，通常很难找到。为定位肿瘤，应首先使用功能成像检查，如1?F-dotatate-PET-CT或in-octredeotide-pet-CT，然后使用CT和MRI进行解剖成像。如果需要，可使用选择性静脉取样来确认FGF-23分泌，从而确定肿瘤位置。
治疗：扩大范围手术切除是治愈性的，也是首选治疗方法。对于不可手术的病变，射频消融或冷冻消融已被证明是有效的。
某些转移性恶性肿瘤：罕见，如前列腺癌或结肠癌，可出现循环排磷因子（phosphatonin）升高的情况。
静脉铁治疗的特定制剂也被证明可导致FGF-23介导的低磷血症（JClinEndocrinolMetab;94:–37.）。
FGF-23介导的低磷血症的遗传原因
FGF-23介导的低磷酸盐血症的遗传形式包括：
X连锁低磷酸盐血症（XLH）
常染色体显性低磷酸盐血症性佝偻病（ADHR）
常染色体隐性低磷酸盐血症性佝偻病（ARHR）。
X连锁低磷血症（XLH）:
最常见的遗传性疾病：患病率为1/20,人;
基因：由磷酸盐调节内肽酶同源物X连锁(phosphate-regulatingendopeptidasehomologX-linked,PHEX)基因突变引起;
机制：PHEX基因在骨细胞中表达，其失活导致FGF-23浓度升高，机制尚不清楚;
通常出现在儿童时期，但较轻症疾病可能直到成年后才被发现；
这种类型的低磷血症与更常见的维生素D缺乏相比，碱性磷酸酶的升高相对较小。
常染色体显性低磷血症性佝偻病（ADHR）：
基因：由FGF23基因突变引起；
机制：FGF-23被酶多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶3(N-acetylgalactosaminyltransferase3，GALNT3)糖基化，并具有前蛋白切割位点。影响该位点的突变被认为导致FGF-23不能切割失活，从而使生物活性FGF-23累积；
临床表现和青春期恶化机制：表现多变，在一些女性患者中，在青春期表现或恶化。初潮后经常出现的低铁状态增加了FGF-23的转录、翻译和分泌。在健康个体中，FGF-23分泌增加被翻译后失活增加所补偿，导致FGF23非活性片段的浓度升高，但完整活性FGF-23正常和血清磷正常。这种代偿机制在常染色体显性低磷血症性佝偻病患者中并未有效启动，导致逐渐出现低磷血症。研究还将红细胞生成素的增加与FGF-23浓度的增加联系起来。80
常染色体隐性低磷血症性佝偻病（ARHR）：
类型分两种:
1型是由牙本质基质酸性磷酸蛋白1(DMP1)突变引起的，
2型是由外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)突变引起的。
DMP1：
骨细胞中高度表达，其功能丧失与骨细胞发育受损有关；功能障碍性骨细胞分泌大量FGF-23，导致低磷血症；
ENPP1：
功能丧失突变导致2型常染色体隐性低磷血症性佝偻病；
婴儿期全身动脉钙化，如存活通常会通过某种未知机制发展为FGF-23介导的低磷血症。
纤维性发育不良（Fibrousdysplasia）：
是一种嵌合（mosaicdisease）性疾病，由GNAS的一种编码Gαs基因的功能增益突变/激活突变）引起；
其严重程度可从累及单骨到累及多骨。如果纤维发育不良伴咖啡色皮肤损伤和高功能内分泌疾病相关，则称之为McCune-Albright综合征。骨病严重患者中，骨骼损伤导致FGF-23分泌过多，并导致低磷血症。纤维发育不良中FGF-23加工改变可导致相对较高数量的生物学非活性FGF-23片段。因此，一些FGF-23高的患者不会出现明显的骨软化症
皮肤骨骼低磷血症综合征：
是由HRAS或NRAS的嵌合性功能增益突变/激活突变引起；
特征是大面积皮肤损伤和异常骨骼，不适当地分泌FGF-23.；
FGF-23分泌改变的其他罕见疾病包括:
由纤维生长因子受体1（FGFR1）突变引起的颅面骨发育不良（osteoglophonicdysplasia）；
伴有甲状旁腺功能亢进的低磷血症性佝偻病，这是13号染色体上klotho基因附近易位导致klotho、FGF-23和PTH浓度升高的结果。
非FGF-23介导的低磷血症原因
非FGF-23介导的低磷血症也有遗传和后天原因：
获得性维生素D缺乏：
可以是由于缺乏足够的阳光照射或饮食不足。肾病和肝病可损害维生素D代谢物的1-α-OH化和25-OH化，导致维生素D活性形式1，25(OH)2D的缺乏。由于1，25(OH)2D浓度降低，肠道对钙和磷酸盐的吸收受损，甲状旁腺素升高，增加尿中磷酸盐的排泄。严重营养不良、酒精中毒和磷酸盐转移细胞内会导致低磷血症。这种低磷血症是将磷酸盐转移到细胞中，在胰岛素给药或饥饿后再喂养的情况下，以及在的呼吸性或代谢性碱中毒中尤为明显。
非FGF-23介导的低磷血症的其他获得性原因是由药物或毒素引起的直接肾小管损伤，这种损伤会导致系统性肾小管病。
获得性Fanconi综合征：
较常见的原因包括：
重金属暴露(镉、铅和砷)；癌症化疗药物(顺铂和异环磷酰胺)；抗逆转录病毒药物(替诺福韦和阿德福韦)；抗惊厥药如丙戊酸钠；单克隆丙种球蛋白病(多发性骨髓瘤、轻链蛋白尿和淀粉样变性)。Fanconi综合征与TIO的主要区别：
根据患者病史和肾小管功能障碍的程度，它们在临床上与其他获得性低磷血症(如肿瘤相关骨软化症（Tumor-inducedosteomalacia，TIO）)有所区别。在范可尼综合征中，功能障碍不仅限于单纯的磷酸盐消耗，还包括更广泛的近端肾小管功能障碍，导致氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、碳酸氢盐、尿酸和其他溶质在尿中排泄过多，通常被肾单位部分重新吸收。非FGF-23介导的低磷血症的遗传原因包括低磷血症性佝偻病伴高钙尿症：
这种常染色体隐性疾病是由编码近端小管共转运蛋白NPT2c的SLC34A3基因的功能缺失突变引起的。
特征是肾磷酸盐重吸收减少、低磷血症和佝偻病。
这种疾病FGF-23浓度轻度降低-正常，伴有1，25(OH)2D血清浓度增加，借此可与其他形式的低磷血症相区别。升高的1，25(OH)2D通过增强肠内钙的吸收和减少远端小管对甲状旁腺素依赖性钙的再吸收来诱导高钙尿症。这种诱导导致肾钙质沉着症和肾结石的风险显著增加。
数种遗传性疾病，也存在血浆FGF-23对于低磷血症状态保持轻度低至正常水平（此特征可与前述低磷血症常见的遗传原因---X连锁低磷血症、常染色体显性低磷血症性佝偻病和常染色体隐性低磷血症性佝偻病进行鉴别），但与高尿钙伴低磷酸盐血症性佝偻病中存在的磷酸盐再吸收的特殊缺陷不同：
肾病性胱氨酸血症；
半乳糖血症；
遗传性果糖不耐受；
酪氨酸血症；
威尔逊病；
劳氏综合征；
登特病；
糖原分解和线粒体细胞病，
低磷血症患者的鉴别诊断
清晨空腹血磷检测：
考虑到磷酸盐浓度具有昼夜节律模式，并且在食物摄入后变化很大，只要有可能，就应该在早晨空腹血样中检测血清磷酸盐。
初步临床评估
在确认低磷血症后，考虑血清磷酸盐的年龄特异性和性别特异性正常范围，下一步是进行全面的临床评估，以排除任何与低磷血症相关的急性临床症状。
急性原因包括急性呼吸性碱中毒、甲状旁腺切除术后的饿骨综合征、再喂养综合征、糖尿病酮症酸中毒和高渗高血糖状态。获得完整的药物治疗史，确定与低磷血症相关的药物(静脉注射铁、结合磷酸盐的抗酸剂、化疗剂和抗逆转录病毒药物)很重要。
初步评估还应包括详细的个人和家族史，以确定症状出现的年龄和牙齿异常的存在，如釉质发育不良或牙脓肿，以及肾钙质沉着症或肾结石的病史或其他受影响的家庭成员。
年龄：
年龄越小，其低磷血症越有可能是遗传性疾病(X连锁低磷血症、常染色体显性低磷血症性佝偻病、常染色体隐性低磷血症性佝偻病、伴有高钙尿症的低磷血症性佝偻病和遗传性肾Fanconi综合征)的结果。对于成年人来说，低磷血症更常见于后天原因，如肿瘤诱导的骨软化、营养不良、吸收不良疾病、接触毒素和药物或与后天范可尼综合征相关的共病。进一步评估肾磷损失：
如果最初的临床评估没有提供低磷血症的明确原因，下一步是确定肾磷酸盐消耗的存在。
指标：TRP或TmP:GFR
TRP：肾小管对磷酸盐的重吸收(TRP)TmP:GFR：对肾小管磷酸盐重吸收率/肾小球滤过率的比值。准备事项：
在进行病因诊断之前，必须纠正维生素D缺乏症，因为与维生素D缺乏症相关的继发性甲状旁腺功能亢进会干扰TRP和TmP:GFR百分比的计算。患者必须停止所有磷酸盐补充；方法
TmP:GFR是肾磷酸盐重吸收的最准确反映，但是TRP更简单、更方便。这两种计算都需要同时检测尿液、血清磷酸盐和肌酐。TmP:GFR需要在磷酸盐吸收峰值时的空腹值，通常取自第二天早晨的空腹，但TRP可以从随机收集的数据中计算。使用任一公式时应注意使用一致的单位在线计算器和可下载的应用程序可用于计算这些值；结果解释：
TmP:GFR和血液磷酸盐浓度随年龄而变化，因此建议使用适当的年龄特异性正常范围在正常生理条件下，85-95%的过滤磷酸盐被近端小管重新吸收。在低磷血症的情况下，TRP低于85–95%或TmP:GFR低于参考范围表示肾性磷酸盐丢失。在低磷血症的情况下，TRP高于85–95%表示适当的肾小管反应，临床上磷酸盐重吸收显著增加，因此提示磷酸盐摄入和肠道吸收不足(图2)。图2低血磷的诊断流程-GFG23优化版
（由于国内该指标未应用于临床，因此本流程仅供参考）
TRP＝肾小管磷酸盐重吸收；Tmp：GFR＝单位肾小球滤过率的最大肾小管磷酸盐重吸收；FGF-23=成纤维细胞生长因子23；HHRH=具有高钙尿症的遗传性低磷血症佝偻病。XLH＝X连锁的低磷酸血症。ARHR=常染色体隐性低血性病。ADHR=常染色体显性遗传性次磷酸病。MAS和FD=McCune-Albright综合征和纤维异常增生。CSHS＝皮肤骨骼低磷性rick病。TIO＝肿瘤相关骨软化症。*确认诊断后，排除干扰因素。?作为遗传性低磷血症小组的一部分，可以进行基因检测。证实肾性磷丢失后的下一步检查：
进一步看钙、1，25(OH)2D、甲状旁腺素和FGF-23血浆浓度。对这些结果的解释将有助于鉴别：
FGF-23介导的低磷血症患者原发性肾小管缺陷患者。FGF-23检测：
检测应结合肾功能评估，正确解释FGF-23值。FGF23介导的疾病的典型生化模式的特征是钙和甲状旁腺素浓度正常，1，25(OH)2D浓度为低-正常低限，以及的FGF-23高或正常高限。偶尔可见到继发性甲状旁腺功能亢进，这是对低1，25(OH)2D和长期磷酸盐补充的典型反应。长期继发性甲状旁腺功能亢进可导致三发甲状旁腺功能亢进。已有数种FGF-23检测方法，国内未见：其中三种检测完整的FGF-23分子：日本东京：KainosLaboratoriesInternational；美国OH雅典：ImmutopicsInternational,QuidelCorporation；美国MN，斯蒂尔沃特：DiaSorin。第四种检测完整的FGF-23激素和分子的羧基末端片段(ImmutopicsInternational)。在大多数情况下，C-末端片段的浓度可以忽略不计，从检测这些片段和完整的FGF-23检测中获得的检测值反映了完整的FGF-23量。Kainos检测：低磷酸盐血症，且完整FGF-23值大于30pg/mL，表明存在FGF-23介导疾病。迄今为止，更商业化C-末端检测的具体切点没有确定。低磷血症时，FGF-23浓度升高或正常(未抑制)：
表明激素和磷酸盐浓度之间调节紊乱，是病理性FGF-23过量的表现。
对于成年人，有利于遗传性疾病与肿瘤相关骨软化症（Tumor-inducedosteomalacia，TIO）鉴别诊断的指标是相对于父母身高的预测身高而言身材矮小，以及有严重的儿童期牙齿异常史。
低磷血症伴直系家族史提示磷酸盐消耗的遗传形式；在这些情况下，需要进行特定的基因检测。
McCune-Albright综合征由纤维发育不良、牛奶咖啡斑和功能亢进性内分泌疾病组成，也可能与骨损伤引起的FGF-23分泌过多相关。然而，McCune-Albright综合征中的磷酸盐丢失仅发生在广泛骨病患者，诊断很少被混淆。
这同样适用于皮肤骨骼低磷血症综合征（cutaneousskeletalhypophosphataemiasyndrome），其中广泛的皮肤损伤和异常骨将指导临床医生将该诊断确定为低磷血症的原因。
最后，在低FGF-23且1，25(OH)2D正常-升高的情况下，低磷酸盐血症将提示另一个原因，低磷酸盐血症性佝偻病伴高尿钙，或获得性或遗传性范可尼综合征。在这种情况下，应检测其他参数，如动脉血气、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐和免疫球蛋白的血清和尿液浓度，以及尿氨基酸浓度(图2)
治疗和展望
治疗和管理不同原因的低磷血症
一般治疗
低磷血症患者的治疗选择因病因而异。
某些明确原因的低磷血症，如利尿剂或结合磷酸盐的抗酸剂的使用，可以通过停药轻易纠正。对于不能停止用药的患者，可能需要补充磷酸盐。
有症状的患者可能需要滴注磷酸钠或磷酸钾，尤其是严重的急性低磷血症患者。然而，静脉磷酸盐会需要注意低钙血症和高磷血症。当肾功能受损时，如果使用磷酸钾，还需要监测血钾浓度。低磷血症的治疗选择总结如下：
用于低磷血症患者的药物
一般治疗
急性症状性低磷血症:静脉磷酸钠或磷酸钾
急性无症状性低磷血症:口服磷酸盐(磷酸钠或磷酸钾)和活性维生素D
慢性低磷血症:口服磷酸盐(磷酸钠或磷酸钾)和活性维生素D
特定病因低磷的治疗
FGF-23介导的低磷血症:口服磷酸盐和活性维生素D
X-连锁低磷血症:Burosumab单抗*
范可尼综合征:口服磷酸盐，某些患者服用活性维生素D
遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症:口服磷酸盐
维生素D缺乏:天然维生素D（普通维生素D）
*欧洲、美国、加拿大和巴西上市，Burosumab单抗可抑制FGF-23作用，并被批准用于伴有X-连锁低磷血症的患者。Burosumab单抗仍需要对其他FGF-23介导的低磷血症患者进行评估。FGF-23=成纤维细胞生长因子23口服磷酸盐通常是急性无症状和慢性低磷血症患者的首选。
磷酸钠、磷酸钾或两者的各种配方都有。
口服磷酸盐在小肠中被迅速吸收，并在几小时内排泄到尿液中。因此，口服磷酸盐需要每天多次给药（3-4次/日）。
即使频繁给药，通过口服磷酸盐达到稳定的血清磷酸盐浓度也是不可能的。
口服磷酸盐也可导致多种不良事件，包括胃肠道症状，如腹泻和腹痛，以及慢性长期治疗时可出现继发性或三发性甲旁亢、肾钙质沉着和肾损害。应调整口服磷酸盐的剂量，以避免这些不良事件的发生和恶化。
由于上述这些限制，药物治疗依从性可能是一个相当大的临床问题。
FGF-23介导的低磷血症的治疗
在肿瘤相关（诱导）骨软化症（TIO，tumour-inducedosteomalacia）的第一选择是完全切除相关肿瘤，并有有意识扩大手术边缘以防止后期复发。
而对于其他FGF-23介导的低磷血症包括那些肿瘤无法切除的TIO者，应采用口服磷酸盐和活性维生素D(如骨化三醇或阿法骨化醇)进行治疗。药物剂量应根据患者的年龄、症状、体征和实验室数据进行调整。磷酸盐和活性维生素D的推荐剂量需要个体化：
对于口服磷酸盐的最佳剂量没有一致意见(表3)。通常需要从小剂量开始，逐渐增加到所需的剂量，以防止腹泻并发症。
表3低磷性佝偻病或骨软化症患者的
磷和活性维生素D剂量
活性维生素D增强肠道对磷酸盐的吸收。此外，1，25(OH)2D抑制甲状旁腺素的合成，并有助于防止继发性和三发甲旁亢的发生。服用活性维生素D会导致高尿钙、高钙血症、肾结石和肾功能损害。因此，每3-6个月进行一次尿钙监测和每1-2年进行一次肾超声成像是必要的。
新药物-burosumab
年，一种靶向并阻断FGF-23的人抗FGF-23单克隆抗体——burosumab单抗，在几个国家被批准用于治疗X-连锁低磷血症，年，这一药物出现在我国发布的第二批临床急需境外新药名单之中（见下表中第三个药，或见本