导读
肝炎，一种以疲劳、食欲不振、呕吐为特征的疾病，在旧约中被提及，并且在多年前被希波克拉底准确描述。然而，直到上世纪初，医生才明白这种疾病影响肝脏，且绝大多数病例是由于感染引起。在五种不同的病毒导致的肝炎中，丙型肝炎病毒（HCV,HepatitisCvirus）的发现是猎捕这些病毒中最扣人心弦的篇章之一。据WHO统计，全世界有超过万的慢性丙肝患者，每年有40万人死于丙肝，这使得丙肝成为和疟疾、艾滋病、结核一样显著的全球健康问题。——摘选自诺贝尔奖委员会，年本文作者：Lingard年，埃及。医院血库的一次血清学检测，竟统计出13.6%的志愿献血者感染丙肝病毒。与其他国家相比，整整高出5～35倍。[1]四年后，埃及全国HCV感染率调查又显示：全国平均感染率为24.8%，感染率最高的省份甚至达到了38%，62%的省份感染率超过20%。但同年，WHO预计的全球平均感染率仅为3%。[2]如此诡异的高感染数据，被追溯到几十年前的一场浩劫——埃及血吸虫病大暴发。针剂滥用血吸虫，在埃及已存在至少年。[3]历来，尼罗河流域就是血吸虫病的高发地区，这与血吸虫需要特定的螺类作为中间宿主有关。血吸虫生长周期图片来源：美国CDC年，流行病学家J.AllenScott发表了埃及血吸虫病的第一次全国流调结果：万的农村人口中，有万人感染了埃及血吸虫，万人感染了曼氏血吸虫，万人同时感染了两种血吸虫，万人至少感染一种血吸虫。而在血吸虫感染率最高的尼罗河三角洲东北部，埃及血吸虫和曼氏血吸虫的感染率都高达60%，有85%的人感染了至少一种血吸虫。[4]年，有科学家发现了第一种血吸虫病的有效疗法：多次静脉注射酒石酸锑钾。[5][6]这一疗法也被引入了当时血吸虫病患病率最高的埃及。于是，上世纪50～80年代，埃及卫生部开展了全民抗血吸虫病治疗——通过大规模的社区筛查活动，向在粪便或尿液中检测到血吸虫虫卵的每位患者，提供一疗程10～12剂的酒石酸锑钾静脉注射。自年至年，埃及平均每年为25万名患者注射超过万剂，累计注射了3万剂。而几乎每个患者都进行了多次注射，据统计，六十年代每个患者的平均注射次数为9次。[7]WHO曾在年的一份报告里详细描述过这个开展得如火如荼的项目，问题就出在这里：病人按体重和适当剂量分组，排队等候注射；熟练的医生上午9点20分开始注射，到上午10点10分完成了次注射；这种令人印象深刻的操作正在埃及各地以不同的节奏重复着；用过的注射器放在一个「待清洁」的托盘中，护士将注射器从托盘中取出，冲洗并煮沸一两分钟。等到注射器冷却后，就会抽取一定量的药物，然后将其放入「已清洁」的托盘中；通常有20到30个注射器在轮流使用。[8]终于，这场消灭血吸虫的运动初步取得成效。九十年代初，埃及地区血吸虫病患病率明显下降。埃及消灭血吸虫运动前后血吸虫感染率对比图片来源：参考文献5然而，山的一面向阳，另一面背阴。随着血吸虫病患病率的下降，另一个隐患却被悄悄埋下——丙型肝炎感染——反复使用的注射器，正是罪魁祸首。受限于当时的科研水平，这一问题直到九十年代初才被发现。病毒猎手其实，早在公元前四百年左右，希波克拉底就首先描述了黄疸（「ikteros」），并伴有病毒性肝炎的症状，还观察到了肝的硬化，命名为「kirros」。但遗憾的是，接下来的多年里，人们对黄疸病因的了解并没有实质性的进展。直到18世纪末，出现了多次人血清污染疫苗，导致疫苗接种者中爆发肝炎的事件，人们才意识到人血清中存在着某种可以传播致黄疸的因子。二战期间及之后的研究，科学家们将肝炎分为两类，第一类通过粪口传播，称为甲型肝炎或传染性肝炎，第二类通过血液传播，称为乙型肝炎或血清性肝炎。[9]年，美国国立卫生研究院（NIH,NationalInstitutesofHealth）的巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格（BaruchSamuelBlumberg）发现了「澳大利亚抗原」。尽管这一发现发生在与病毒性肝炎完全无关的研究过程中，但布隆伯格和他的团队对它的研究从未停止，直到它最终被确定为乙肝表面抗原（HBsAg）。[10]布隆伯格也因此获得年诺贝尔生理学或医学奖。布隆伯格团队庆祝获得诺贝尔奖图片来源：美国国家科学院在布隆伯格的研究团队中，有一名年轻的医生，叫哈维·詹姆斯·阿尔特（HarveyJamesAlter）。七十年代中期，阿尔特和他的研究团队发现，大多数输血后肝炎病例不是由甲型肝炎和乙型肝炎病毒引起的。通过进一步的研究，阿尔特证实了这种新型肝炎的存在，并命名为「非甲非乙型肝炎」。年，Chiron公司的迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）和他的同事们通过克隆病毒RNA片段为cDNA片段，并将cDNA片段拼接在一起，得到了病毒的基因组，与黄病毒相似。自此后，这一病毒被正式命名为丙肝病毒。[11]与病毒的发现一同公布的，还有这种新型肝炎的筛查方法。[12]但是，霍顿公布的病毒基因组序列并不完整，这样有缺陷的病毒并不能在人或动物细胞中进行复制。年，查尔斯·摩恩·莱斯（CharlesMoenRice）和他的同事们又发现了丙肝病毒末端的缺失序列，这一序列在病毒复制种起到关键作用。次年，他们证明全长的丙肝病毒能够感染细胞并导致肝炎。[13]这项研究奠定了丙肝病毒体外培养技术建立的基础。至此，丙肝病毒的发现终于完成了最后一块拼图。年，阿尔特、霍顿和莱斯因为发现丙肝病毒，而被授予诺贝尔生理学或医学奖。黎明将至只不过，即使彼时丙肝病毒的序列已明确，却并不意味着治疗是明朗的。面对数目庞大的HCV感染者，丙肝治疗方案在历史长河之中不断摸索。丙肝治疗时间线（IFN：干扰素；RBV：利巴韦林；PEGIFN：聚乙二醇干扰素；DAA：直接抗病毒药物）图片来源：参考文献年，NIH开展试点研究，将对乙肝有明显疗效的干扰素用于丙肝早期治疗。经过24周的治疗，慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答率（SVR,Sustainedvirologicalresponse）约为6%。达到SVR在后来被视为病毒学治愈的标准，因为几乎所有达到SVR的患者保持无病毒血症数十年，且有着极好的长期预后。[15]90年代，科学家将干扰素治疗时间延长至48周，SVR提升至16%，加入利巴韦林双药治疗后，24周的SVR为34%，48周的SVR为42%。这个新的治疗方案在1年被FDA批准。[16]但是，由于流感样症状、抑郁症和骨髓抑制等明显的副作用，这种治疗方案耐受性差，患者在治疗过程中需要减量甚至停药。[17]年，在一家名为Pharmasset的小药厂工作的科学家迈克尔·索菲亚（MichaelJ.Sofia）和他的团队发现，化合物PSI（Pharmassetsmallinhibitor）-有着强效的抗HCV活性，主要机制为抑制HCVNS5B（依赖于RNA的RNA聚合酶）。[18]年11月，嗅觉敏锐的吉利德公司就以亿美元的天价买下Pharmasset这家只有82名员工、年亏损美元的公司。此时，PSI-甚至尚未完成三期临床试验。事实证明，这个胆大的决定是明智的。随后的关键试验表明，PSI-与干扰素和利巴韦林相结合，用于丙肝病毒基因型1,4的患者，以及使用PSI-加利巴韦林用于基因型2,3的患者，在12～24周治疗方案中，可以使80～95%的患者达到SVR。这些治疗随后年获得FDA批准，是丙肝治疗的一个巨大的突破。[17]为了纪念索菲亚的巨大贡献，PSI-被重新命名为Sofosbuvir（索磷布韦）。之后，「吉二代」（索磷布韦/来韦派迪），「吉三代」（索磷布韦/维帕他韦）等直接抗病毒药物（DAAs,Direct-actingantivirals）相继上市。其中，「吉三代」改善了泛基因型治疗的效果，经过12周的治疗，除基因型3外，99%的所有基因型患者都获得了SVR（基因型3为95%），包括肝硬化患者。这种组合非常安全，没有出现严重的不良反应，于年6月获得FDA批准。[17]暗夜依旧当药物作用效果逐渐变好的同时，一个不可忽略的事实是，就像丙肝病毒序列明确并不意味着治疗明朗，治疗明朗也同样不能为患者的生存质量代言。我们都知道，我国是乙肝第一大国，不少国人谈乙肝色变。但可能较少人知道，我国同样是丙肝第一大国。WHO年发布的世界肝炎报告表明，年，全世界约有万的慢性丙肝患者，但仅有20%的患者知道自己感染了丙肝，约有40万人死于丙肝，大部分是由于肝硬化和原发性肝癌。[19]年，同样是WHO的数据，中国约有万慢性丙肝患者，占世界总数的1/7。[20]与乙肝类似，丙肝主要通过血液传播。但和乙肝相比，丙肝更难被发现，因为大多数HCV感染者在急性期及慢性感染早期症状隐匿。大量腹水和静脉扩张的肝硬化患者图片来源：维基百科一旦慢性丙型肝炎发生后，HCVRNA滴度稳定，自发痊愈的病例很少见。丙型肝炎的慢性化率为60～85%。[21]所以有许多丙肝患者在慢性感染中后期才被诊断出来，此时可能已经发展成肝硬化或者肝癌。因此丙肝也被称为「沉默的杀手」。尽管目前DAA的出现给了全世界消灭HCV的曙光，WHO还在年确立了消灭病毒性肝炎两步走策略，要求在年达到「降低90%新发病例，65%肝病有关的死亡」的目标。[22]但是这条路，远比想象的要难走。（策划：carollero、gyouza）致谢：本文经无国界医生流行病学研究工作者张美文专业审核首发：丁香园题图来源：图虫创意参考资料：[1]DarwishMA,RaoufTA,RushdyP,ConstantineNT,RaoMR,EdelmanR.RiskfactorsassociatedwithahighseroprevalenceofhepatitisCvirusinfectioninEgyptianblooddonors.AmJTropMedHyg.Oct;49(4):-7.doi:10./ajtmh..49..PMID:.[2]WorldHealthOrganization.HepatitisC:globalprevalence.WklyEpidemiolRec.Nov14;72(46):-4.English,French.PMID:.[3]David,A.Rosalie.().YearsofSchistosomiasisinEgypt.Chungará(Arica),32(1),-.