粪钙卫蛋白是更合适的炎症标志物,反映维

Dr.X陪您读的第篇文章

粪钙卫蛋白是更合适的炎症标志物,反映维得利珠单抗诱导治疗的内镜和组织学改善

文献来源:TherAdvGastroenterol,Vol.13:1–10

维得利珠单抗（Vedolizumab）是一种靶向抑制α4β7整合素的肠道选择性人源化单克隆抗体，用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的成年患者。

GEMINII和II临床注册试验证实了维得利珠单抗的疗效和安全性，随后在大型真实世界研究中进一步得到证实。

GEMINII临床试验报告，UC患者治疗第6周的UC临床应答率为47％。

GEMINIII试验显示CD患者治疗6周时临床应答率为从28％-36％(不同基线用药患者)。除了临床疗效结果之外，数据显示患者诱导治疗第14周时，粪便钙卫蛋白（FC）水平较治疗前直接下降40％，第26周时内镜应答率达到40％。

对于每一种新疗法来说重要的临床问题是：治疗时机以及如何评估疗效应答。

如果掌握药物疗效的评估时间，可能会导致相当一部分患者过度治疗(评价太晚)或治疗不充分（评价太早）。

如果疗效评价时间太早，对于那些起效较慢的患者会导致不必要停药。

如果疗效评价时间太晚，对于起效不充分的患者会导致优化治疗延迟，对于治疗无效的患者者会增加不必要的治疗时间。

基于上述原因，欧洲炎症性肠病组织(ECCO)和炎症性肠病达标治疗（STRIDE）指南均建议，在炎症性肠病（IBD）治疗开始后进行内镜反应评估，以明确内镜下黏膜改善。

然而，由于内镜检查存在侵入性风险和花费的问题，目前IBD患者在药物治疗开始后尚未广泛实施标准化的内镜检查评估。

对于接受维得利珠单抗治疗的CD和UC患者，时识别药物疗效可以更好地指导治疗优化，因此有必要对诱导治疗阶段进行早期预测，最好能（非侵入性）反映出黏膜的改善。

粪钙卫蛋白(FC)是监测IBD治疗期间黏膜改善的替代指标，目前已经越来越多地用于预测IBD维持治疗期间的疾病复发。

迄今为止，关于FC的研究主要集中在如何优化监测评估方面，维得利珠单抗诱导治疗期间早期预测治疗应答的能力尚不清楚。

存在的问题

治疗早期(诱导治疗阶段)判断维得利珠单抗的疗效，对于指导临床决策至关重要。

内镜检查可以提供客观的黏膜炎症改善结果，但内镜是一种侵入性检查，频繁进行患者难以耐受。粪钙卫蛋白是一种可以准确反映肠道黏膜炎症病变的非侵入性生标志物，在部分情况下有可能替代肠镜检查。

维得利珠单抗是一种肠道选择性的生物制剂，传统的全身性炎症标志物(如CRP、血沉)并不能准确反映肠道炎症。

之前有研究提示粪钙卫蛋白可能更适合评估维得利珠单抗的治疗结果，但还缺乏足够的证据支持。

这项研究有什么新发现

这是一项前瞻性研究，纳入治疗前存在内镜下炎症疾病活动，同时粪钙卫蛋白(FC)μg/g的IBD患者。

在用药前，治疗第2、4、8和16周时检测粪钙卫蛋白(FC)。在第16周，患者接受回肠和结肠内镜检查和活检。

通过WilcoxonRankSum检验评估粪钙卫蛋白(FC)的变化，通过ROC统计数据用于评估FC的诊断准确性。

研究共纳入了45例患者(27例CD，16例UC患者，IBD未分类2例)，其中男性40%，中位年龄39岁(28-51)。

维得利珠单抗治疗第16周，58％内镜应答，33％达到组织学缓解。

在获得内镜应答的患者中，观察到治疗第2周粪钙卫蛋白(FC)中位值下降了37％(p=0.)。

在治疗第8周时，粪钙卫蛋白(FC)μg/g可以预测UC和CD患者在第16周达到内镜应答（阳性预测值％）。

治疗第8周如果粪钙卫蛋白没有下降，可以反映未达到CD内镜应答(阴性预测值[NPV]82％)

治疗第8周如果粪钙卫蛋白没有下降，可以反映UC和CD患者未达到组织学缓解（NPV90％）。

总之，维得利珠单抗诱导治疗第2周时粪钙卫蛋白水平(FC)下降，与诱导治疗后患者内镜下应答和改善存在显著相关性。

治疗第8周粪钙卫蛋白(FC)μg/g，可以很好的反映CD和UC内镜应答。

相反，如果治疗第8周粪钙卫蛋白(FC)未下降，反映患者未达到内镜和组织学应答。

因此，对于维得利珠单抗诱导治疗的客观疗效评估(无论是CD还是UC)，不应该早于8周。

维得利珠单抗开始诱导治疗后8周的粪钙卫蛋白水平，可用于指导临床决策，并可以反映内镜下病变改善。

启示和影响

评估维得利珠单抗疗效的最佳时机，是一个非常重要问题，用于指导IBD患者的有效治疗。

这项大型真实世界前瞻性队列研究，纳入了相当比例的抗-TNF治疗失败IBD患者。结果表明早在第2周，粪钙卫蛋白(FC)水平下降就可以反映维得利珠单抗诱导治疗后的内镜应答。

启动维得利珠单抗治疗8周时，FCμg/g可以很好的反映UC和CD患者治疗第16周内镜应答，预测准确率非常高（PPV％，NPV64％）。

这些发现表明，接受维得利珠单抗治疗的CD和UC患者，并非严格需要通过内镜检查来评估疗效。

研究发现维得利珠单抗治疗第8周如果粪钙卫蛋白水平没有下降，可以反映出CD患者未达到内镜应答（NPV82％，PPV79％），UC和CD患者没有达到组织学缓解（NPV90％，PPV47％）。

因此，对于维得利珠单抗治疗8周但粪钙卫蛋白没有下降的患者，可以直接经验性优化治疗(例如给药间隔变为每4周一次，或者在第10周增加一次给药)。

与侵入性内镜检查相比，早期粪钙卫蛋白水平是监测黏膜愈合的替代方案，尤其是目前还缺乏IBD药物诱导治疗期间的标准化内镜评估推荐。

之前有研究显示，与临床症状和血清标志物(CRP或血沉)相比，粪钙卫蛋白表现出预测维得利珠单抗疗效的最佳准确性。与这项研究的结果一致。

综合GEMINI系列临床试验和这项研究结果，评估维得利珠单抗改善CD和UC患者黏膜改善的最早时间可能是治疗第8周，而评估完全黏膜愈合的最佳时机，则需要进一步研究。

由于CD患者的炎症通常是穿透性的，因此CD全壁愈合可能是新的治疗目标。粪钙卫蛋白下降与弥散加权磁共振成像检查结果之间的相关性，还需要进一步研究。

此外，尽管治疗第8周粪钙卫蛋白水平可以很好的预测内镜下黏膜改善，但如何在早期区分内镜应答，这仍然仍存在挑战。

为了回答这个问题，有必要对维得利珠单抗进行数月的长期随访，并进行标准化内镜检查。

基于患者治疗前基线疾病情况，之前有研究开发了维得利珠单抗的疗效预测工具，以识别治疗26周临床应答的可能性。

患者治疗前的疾病特征，包括：抗-TNF治疗失败、病程更长、肠道手术史、肠道瘘管，对于维得利珠单抗的疗效有影响。

整合患者的临床疾病特征选择合适的治疗药物，早期客观评估药物治疗应答，及时进行优化治疗。这是CD和UC非常迫切的临床需求。

发现更多潜在预测维得利珠单抗疗效的指标，可能会进一步完善CD和UC早期优化治疗策略。

例如，目前已经发现PIWIL1，MAATS1，DCH2和RGS12基因表达增加的患者，维得利珠单抗治疗的应答率可能更高，这些基因可能与淋巴细胞的迁移和运输密切相关。

此外，特定的微生物也可能有助于预测维得利珠单抗的疗效。

未来需要进一步的研究进行量化和验证。

（本文仅供个人学习）