年5月14日，汇聚我国20余位肝病领域顶级临床专家及科学研究者的“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在线上召开。
大会上，来自上海交通大医院的谢青教授就“从在研新药看未来慢乙肝临床治愈方案”这一主题进行了精彩演讲，医脉通对主要内容进行了汇总，现为您呈现如下。
谢青教授
上海交通大医院感染科科主任、博士生导师、二级教授中华医学会感染病分会副主任委员中国医师协会感染科医师分会副会长上海医师协会感染科医师分会会长上海市感染性疾病临床质量控制中心主任上海医学会感染病分会前医院医院管理委员会副主任委员《中华传染病杂志》副主编、《肝脏》杂志副主编全国卫生系统先进工作者、全国卫生系统职业道德标兵上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市十佳公共卫生工作者、五洲女子科技奖和第一届“医树奖”、享受国务院政府特殊津贴在感染和肝病领域Top杂志Hepatology、JHepatology、CID、JInfectDis等以及国内核心刊物发表论文余篇荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖、上海市五一巾帼创新奖、华夏科技进步一等奖等
一、乙肝完全治愈的实现策略
完全治愈指的是血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测不到，HBVDNA清除，包括cccDNA和整合HBVDNA。乙肝完全治愈的实现策略主要包括以下两大类：
在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝：清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录。通过安全清除受感染肝细胞治愈乙肝：诱导免疫调节，安全清除乙型肝炎病毒（HBV）感染细胞。
目前要达到乙肝完全治愈还不太可行。
二、临床治愈是理想的治疗目标
临床治愈/功能性治愈指的是有限疗程治疗后HBsAg消失，伴或不伴血清学转换，血清中HBVDNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，随着时间的推移可降低肝细胞癌（HCC）发生风险。
目前，通过基于聚乙二醇干扰素α（PEGIFNα）的治疗策略可将核苷（酸）类似物（NA）经治优势患者的临床治愈率提升至30%以上，非活动性HBsAg携带者的临床治愈率提升至50%以上，儿童慢乙肝和乙肝产妇的临床治愈率可达40%以上，目前针对初治患者、免疫耐受期患者和灰区患者的研究均在探索中。
三、全球乙肝新药研究进展
目前乙肝新药靶点及策略主要包括两大类：
靶向HBV生命周期的新策略：分为直接靶向cccDNA和间接靶向cccDNA两种。直接靶向cccDNA的新药主要是cccDNA抑制剂（表观遗传修饰、失稳剂、基因编辑）；间接靶向cccDNA的新药包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA和HBsAg抑制剂。靶向宿主免疫系统新策略：包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂和HBV特异性免疫重建（T细胞免疫调节剂等）。
1.进入抑制剂
进入抑制剂主要是干扰HBV进入肝细胞，在研新药包括以下几种：
注：标红为中国企业研发或合作研发
Hepcludex较早进入Ⅱ期临床试验，其抗病毒机制是与HBV竞争性结合牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP），防止HBV感染肝细胞，此外还可干扰病毒转录过程，防止新的HBV产生。Ⅱ期临床试验MYR研究主要通过Hepcludex联合PEGIFNα治疗HBV/丁型肝炎病毒（HDV）共感染患者，结果显示，Hepcludex2mg+PEGIFNαμg治疗48周的HBsAg清除率为20%（3/15），HBsAg清除或下降1log10IU/mL的比例为46.7%（7/15）。
2.衣壳抑制剂
衣壳抑制剂主要是干扰病毒衣壳的正确组装，在研新药包括以下几种：
注：标红为中国企业研发或合作研发
GLS4为全球首个进入Ⅲ期临床的核衣壳抑制剂，Ⅲa期研究目的是评估GLS4/RTV联合NA治疗慢乙肝患者的有效性，但主要疗效指标仅为完成治疗时的HBVDNA抑制情况。研究结果显示，初治组：GLS4+恩替卡韦（ETV）治疗24周获得HBsAg下降≥1log10的比例40%，HBsAg下降均值为0.69log10IU/mL；经治组：GLS4+ETV治疗24周HBsAg下降仅有0.1log10IU/mL。
3.siRNAs
siRNAs主要是干扰和破坏病毒RNA，在研新药包括以下几种：
注：标红为中国企业研发或合作研发
VIR-目前已进入Ⅱ期临床试验，研究纳入NA经治获得病毒学抑制、乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性或阴性、无显著肝脏炎症或纤维化的患者，结果显示HBsAg呈现剂量依赖性下降，HBeAg阳性和阴性患者接受mg剂量的患者HBsAg下降最大平均值分别为1.57log10IU/mL和1.65log10IU/mL。接受VIR-mg的受试者中75%（6/8）在第16周达到HBsAg下降1log10IU/mL，但随访过程中HBsAg有回升趋势。VIR-+PEG-IFNα的同时启动可以导致HBsAg的最大降幅，在12周时达到约2log10IU/mL，24周达到2.55log10IU/mL。
JNJ-目前已完成Ⅱ期临床试验，JNJ-联合NA治疗慢乙肝患者的HBsAg情况如下：JNJ-治疗中HBsAg水平有比较明显下降；JNJ-停药48周后，39%的患者有持续的HBsAg应答；JNJ-停药8周后，HBsAg水平有回升趋势。REEF-1Ⅱb期研究主要研究JNJ-联合JNJ-及NA治疗慢乙肝患者的情况，结果显示JNJ-mg+NA组获得HBsAg10IU/mL的比例最高（33%），HBsAgIU/mL为72%，HBsAg平均下降2.58log10IU/mL，HBsAg清除率3%。目前，由于JNJ-+JNJ-疗效不及JNJ-单药，已停止JNJ-的进一步开发。JNJ-正在探索其他联合治疗策略。
AB-也正处于Ⅱ期临床试验，研究纳入获得病毒学抑制或初治慢乙肝患者，结果显示48周时，74%患者达到HBsAgIU/mL；48周时，HBsAg下降幅度约2.0log10IU/mL，各组间较为相似。但20周后的HBsAg水平基本趋于平稳。目前AB-已推进Ⅱ期研究，并计划开展多项联合治疗研究。
4.HBsAg抑制剂
HBsAg抑制剂主要是干扰HBsAg的产生或分泌，在研新药包括以下几种：
注：标红为中国企业研发或合作研发
Ⅱ期REP研究通过REP/REP+PEGIFNα+替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗慢乙肝患者，治疗结束时HBsAg清除率和血清学转换率可达55%~65%。Ⅱ期REP和REP-LTF研究通过REP-Ca+PEGIFNα治疗HBV/HDV合并感染患者，结果显示乙肝功能性治愈率达45%（5/11），持久率达80%。但上述两项Ⅱ期临床试验的样本数均较少，希望将来能扩大样本数后进一步验证药物疗效。
5.反义RNA及基因编辑
在研新药包括以下几种：
GSK的Ⅱ期临床试验纳入初治或NA经治患者，患者HBeAg阳性或阴性，HBsAg≥50IU/mL，结果显示初治患者mg组HBsAg平均下降1.56log10IU/mL，有6例（50%）获得HBsAg下降≥1.0log10IU/mL，其中3例下降≥3.0log10IU/mL，2例获得HBsAg清除；经治患者HBsAg平均下降1.99log10IU/mL，4例完成mg治疗的患者中有3例HBsAg下降≥3.0log10IU/mL，其中2例获得HBsAg清除。
6.治疗性疫苗
治疗性疫苗主要是诱导特异性免疫应答，在研新药包括以下几种：
注：标红为中国企业研发或合作研发
VBI-的Ⅰb/Ⅱa期研究纳入NA治疗获得病毒学抑制的非肝硬化慢乙肝患者，结果显示在所有队列中，30%患者经VBI-诱导产生抗-HBs；仅在接受VBI-与IFN-α联合治疗的患者中观察到中度的抗-PreS1或抗-PreS2应答；在4剂VBI-治疗后未观察到HBsAg的降低或仅有极少的降低。
7.先天免疫防御途径及宿主作用途径药物
在研新药包括以下几种：
注：标红为中国企业研发或合作研发
GS-目前正处于Ⅱ期临床试验，研究的主要疗效指标为24周的安全性及HBsAg下降1log10IU/mL的比例，但无患者达到主要疗效终点。
8.单克隆抗体及免疫检查点抑制剂
在研新药包括以下几种：
注：标红为中国企业研发或合作研发
ASC22的Ⅱb期临床试验已完成中期分析，ASC22组有7例患者HBsAg降低≥0.5log10IU/mL，而安慰剂组无；3名患者在第4周、第16周和第16周分别出现HBsAg清除（LLOD0.05IU/mL）。
9.其他乙肝新药
其他乙肝新药大多处于临床前或Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中，包括以下几种：
注：标红为中国企业研发或合作研发
此外，在乙肝新药的研发过程中，还存在着许多挫折与挑战，已有各类多个药物因为安全性问题或疗效不佳而终止研究。目前尚未看到真正有希望的乙肝新药，仍需探索多种方案的联合治疗策略。
四、未来慢乙肝临床治愈方案
单一药物很难实现临床治愈，联合治疗将是未来慢乙肝临床治愈的必要策略。联合治疗主要为靶向HBV生命周期药物+靶向宿主免疫调节药物，两者相结合才能彻底清除HBV。期待乙肝全面临床治愈时代的到来！
来源：医脉通肝脏科