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抗-TNF治疗药物监测并不能预测克罗恩病术后复发
文献来源：JCrohnsColitis.May25;12(6):-.
既往的观点和实践
阿达木单抗（ADA）是一种皮下注射的、重组型全人源化单克隆抗体，可以特异性的结合并清除人体肿瘤坏死因子（TNF），属于抗-TNF药物。
已有研究证实，阿达木单抗能安全有效地治疗中重度克罗恩病（CD），诱导和维持缓解。
越来越多的证据提示，抗-TNF的药物浓度和抗抗体水平，可以指导克罗恩病患者的治疗。抗-TNF药物浓度较高的CD患者，其临床缓解率和黏膜愈合率更高，临床结局更好。
有研究表明，阿达木单抗药物浓度范围为3-5.85μg/ml时，预测CD患者临床缓解的敏感性68%，特异性71%。
另一项研究显示，阿达木单抗血药浓度达到8.1μg/ml，可以较好的预测黏膜愈合，敏感性和特异性分别为91%和76%。
英夫利西单抗（IFX）是另一种抗-TNF药物。之前有研究发现，优化IFX治疗剂量可以提高患者临床缓解率，减少疾病发作次数，降低C反应蛋白水平。
此外，药物浓度抗抗体监测还可以预测药物失应答。研究显示，阿达木单抗浓度低和出现抗抗体的CD患者，更容易出现治疗失败和不良临床结局。
面临的问题
已有研究证实，抗-TNF药物能预防CD术后复发，但部分患者术后即使使用抗-TNF药物，仍可能出现失应答。
对于活动性CD患者，使用抗-TNF药物出现原发性无应答或继发性失应答情况，相对容易识别。
但是对于术后患者，由于疾病负担轻，复发没有宏观的疾病和症状表现，复发起点较难界定，抗-TNF药物浓度对复发的影响也并不明确。
因此，克罗恩病术后患者预防性使用抗-TNF药物，药物浓度、抗抗体对疾病复发的影响，尚未得到一致的结论，仍有待明确。
这项研究有什么新发现
这项研究纳入了52例CD术后患者。32例患者预防性接受阿达木单抗治疗，20例接受阿达木单抗+硫唑嘌呤联合治疗。
术后6、12和18个月，监测所有患者血清和粪便中阿达木单抗浓度，和血清中抗抗体（AAAs）的浓度。
此外，评估所有患者术后6个月和18个月克罗恩病活动指数（CDAI）、C-反应蛋白（CRP）和粪钙卫蛋白（FC）的水平。同时记录体重指数和吸烟情况。在6和/或18个月时，对患者进行结肠镜检查。
研究发现，术后内镜下缓解与复发（Rutgeerts≥i2）的CD患者之间，阿达木单抗的血药浓度并无显著差异（9.98μg/mlvs8.43μg/ml，P=0.）。
研究发现阿达木单抗单药治疗的患者，药物浓度（7.89μg/ml）显著低于联合治疗的患者（11.μg/mL）（P＝0.），且出现抗抗体（AAA）的比例更高（31%vs17%,p=0.）。
与没有检测到抗抗体的患者相比，出现抗抗体的CD患者阿达木单抗药物浓度显著较低（3.59μg/mLvs12.0μg/mL,p0.）。此外，还发现肥胖患者阿达木单抗血清浓度更低（P＝0.）。
因此，这项研究发现大多数使用阿达木单抗预防术后复发的CD患者，药物浓度都在有效范围内，复发患者与缓解患者药物浓度并没有显著差异。
CD术后在使用抗-TNF药物期间出现复发的机制，仍有待进一步研究。
启示和影响
这项研究发现，克罗恩病肠切除术后，内镜复发与阿达木单抗药物浓度无关。但阿达木单抗药物浓度与粪钙卫蛋白之间有弱相关性，提示低抗-TNF药物浓度与微小炎症相关。
关于抗-TNF药物浓度监测与CD术后复发的关系，之前的研究结果并不完全一致结论。
一项研究分析了73例CD术后预防性使用抗-TNF药物的患者。结果发现英夫利西单抗（IFX）浓度较低和存在抗抗体，可能与术后内镜复发有关，但阿达木单抗没有这样的关联。
另一项纳入了6名CD肠切除术后患者，预防性接受阿达木单抗单药治疗，评估药物浓度、抗抗体与内镜和临床复发的关系。
结果显示临床或内镜复发患者，阿达木单抗谷浓度更低，提示监测阿达木单抗浓度和抗抗体可减少术后复发。
另一方面，这项研究提示，术后预防性使用阿达木单抗短期出现疾病复发，但血清药物浓度正常的患者，可能是出现了药物的“原发性失效”。
这些发生早期疾病复发的患者中，TNF介导的炎症机制可能并不是炎症反应的主要通路。从长远来看，预防性药物治疗的患者也可能出现失应答，情况类似于小肠型CD患者。
这项研究并没有规定给药后多久进行药物浓度检测。这是因为在使用阿达木单抗进行维持治疗时，每两周一次皮下注射，药物的半衰期长达10-20天，药物达峰时间为6.5天，因此血清药物浓度是相对恒定的。
之前的研究结果显示，吸烟将显著增加CD术后内镜复发的风险，但在本研究中，吸烟者阿达木单抗药物浓度与不吸烟者没有显著差异。这表明吸烟增加克罗恩病术后复发风险的机制，与抗-TNF药物浓度无关。
此外，之前已有文献讨论了体重对阿达木单抗疗效和药物浓度的影响。
BMI是预测阿达木单抗疗效的重要指标，BMI较高的患者，出现阿达木单抗失应答的风险增加，更可能需要增加剂量。而这项研究发现，BMI30的患者，阿达木单抗血清浓度更低。
炎症性肠病患者的内脏脂肪组织增加与炎症加重和预后不良有关，它是克罗恩病术后内镜复发的预测因素。
总之，这项研究发现，肠道切除术后接受阿达木单抗预防性治疗的CD患者，药物浓度和抗抗体无法预测内镜下复发。
因此，TNF的炎症通路可能并非术后复发主要的炎症通路。CD术后复发的机制，仍需要进一步研究。
（本文仅供个人学习）
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沈水