肿瘤免疫治疗，应该了解这些......
“出差期间，我父亲每天都给我打电话嘘寒问暖，所以我感觉，PD-1还有一个温暖的副作用，就是让人变得多话。”
以上这段文字出自一位微博网友的帖子——“PD-1停药20个月，继续完全缓解”，时间是年7月。
近两年肿瘤免疫治疗技术突飞猛进，都知道免疫治疗效果好，特别是驱动基因阴性，没法用靶向药的患者，但真正负担得起免疫治疗的家庭却仍少之又少，还有不少读者留言“药再好，用不起有什么用”。
兴许，一切还没有糟糕到电影《我不是药神》里“拿钱换命”的地步。
如果免疫治疗的全疗程治疗费用能有效缩减且维持药效，能让多少本不曾考虑免疫治疗的家庭重新审视这个“高高在上”的“神药”呢？幸运的是，国内已有4款国产PD-1药品纳入医保，单价也在国保局的谈判下大幅下降，免疫治疗已成为不少家庭的新选择。今天，我们就着重来聊一聊免疫治疗的那些事儿。
目前，肿瘤已成为世界上继心血管疾病的第二大死因，患者人数在逐年增加。当前肿瘤治疗方法主要包括手术、放疗、化疗和靶向药物治疗等。常规手术难以将肿瘤细胞切除干净，因此容易出现术后复发；放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常细胞，对患者造成较大伤害；靶向药物治疗虽然能减轻药物的不良反应，但易产生肿瘤耐药性从而导致复发。
随着分子生物学和肿瘤生物学的发展，肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗的新手段；与靶向治疗和化疗相比，免疫疗法有着本质区别，它针对的对象主要是免疫细胞，通过抑制免疫负调控因子、增强免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别能力等方式来激活机体免疫系统，从而实现对肿瘤细胞的清除，具有不良反应少、复发率小等优点。
近年来，随着对肿瘤免疫逃逸机制的进一步研究，各种新型免疫疗法相继问世（图1），从第一个肿瘤免疫治疗药物IFN-α上市，到如今免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CLTA-4等）、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等新的免疫疗法药物陆续获批，肿瘤免疫疗法显示出良好的治疗效果。
图1肿瘤免疫疗法发展历程肿瘤免疫逃逸机制
正常情况下，当肿瘤细胞侵袭机体健康组织时，免疫系统可以根据它们表面所表达的肿瘤相关抗原（TAAs）来识别和消除它们（图2-A）。然而，肿瘤细胞能通过多种机制来抑制或逃避宿主免疫系统的攻击，常见肿瘤免疫逃逸机制主要有4种（图2-B）：
图2肿瘤免疫逃逸机制A:正常条件下机体清除肿瘤细胞机制;B:肿瘤细胞免疫逃逸机制
肿瘤免疫治疗策略
细胞因子是由多种免疫细胞（如淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞）分泌产生的天然免疫调节剂，具有调节机体免疫应答的作用。肿瘤组织招募的免疫抑制性细胞（MDSC和Treg）能够分泌抑制性细胞因子，通过抑制机体免疫系统实现免疫逃逸；而刺激性细胞因子能够激活机体免疫系统，杀伤肿瘤细胞；因此将刺激性细胞因子递送到肿瘤部位能实现对肿瘤的治疗。
另外，目前已发现的免疫检查点已达十多种，其中研究最广泛的免疫检查点为PD-1/PDL-1和CTLA-4。
今天为大家讲一下PD-1/PDL-1
PD-1是T细胞表面一种常见的免疫抑制分子，其配体PD-L1被证明在多种肿瘤细胞表面表达。表达PD-L1的肿瘤细胞通过和T细胞表面的PD-1结合从而抑制T细胞的活化，实现肿瘤免疫逃逸（图3-A）。PD-1/PD-L1抑制剂能封闭这些免疫检查点，从而增强T细胞活性，杀伤肿瘤细胞（图3-B）。首个PD-1抑制剂帕姆单抗（pembrolizumab），于年被FDA批准用于治疗黑色素瘤与肺癌；之后在年，第一个PD-L1抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）被批准用于治疗膀胱癌。
图3PD-1和PD-L1免疫疗法机制A:肿瘤细胞通过表达PD-L1来抑制T细胞活性,从而发生免疫逃逸;B:PD-1和PD-L1单克隆抗体能够激活T细胞,从而实现对肿瘤细胞的杀伤
免疫治疗对化疗的增强效应
免疫治疗不仅能重建人体免疫系统，保护患者机体平衡不受破坏，还能有效解决患者对化疗的不敏感等难题。它能通过增强抗肿瘤的免疫反应提高患者对化疗的敏感性，既能保证化疗疗效又能提高人体免疫力和减少化疗药物毒性作用。
小结
肿瘤免疫疗法通过激活机体的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，为多种实体瘤及恶性肿瘤提供了有效的治疗方案。随着新的免疫治疗药物不断进入市场和现有免疫治疗药物新适应证的不断获批以及与化疗的联合使用可作为肿瘤治疗中一种合理方案在未来临床实践中得到广泛重视和应用。相信肿瘤免疫疗法将会使更多患者受益。
参考资料：
[1]邢续扬,王孝春,何伟.肿瘤免疫治疗及其药物研发进展[J].中国药科大学学报,,52(01):10-19.
[2]刘洋,曹雪涛.肿瘤免疫治疗和化疗的协同效应及其作用机制[J].中国肿瘤生物治疗杂志,,21(01):98-.