最新发表在NatureReviewsDrugDiscovery杂志上的一篇为“CombinationstakecentrestageinPD1/PDL1inhibitorclinicaltrials”的文章中，概述了目前临床试验中的PD1/PDL1抑制剂的联合疗法。靶向PD1和PDL1免疫检查点为癌症临床治疗奠定了基石。在现有的临床开发免疫肿瘤（IO）药物中，抗PD1和抗PDL1单克隆抗体取得了前所未有的成功。事实上，全球市场已批准十种抗PD1/PDL1单克隆抗体，其中的六种抗体获得FDA批准。到目前为止，这些单克隆抗体涉及17种不同的癌症类型和两种与组织无关的疾病，共67种药物适应症获得了FDA批准。本文总结了抗PD1/PDL1单克隆抗体临床试验的现状以及患者招募面临的挑战。
来源：NatureReviewsDrugDiscovery
年，临床试验增长翻番
截至年9月的最新数据，抗PD1/PDL1单克隆抗体的临床试验有4,个，其中3,个处于活跃状态（图1）。与我们在年9月进行的首次分析相比，这代表抗PD1/PDL1单克隆抗体的临床试验总数增加了三倍。值得注意的是，过去一年的增长（-年，1,个试验）几乎与之前2年的增长相当（-年，1,个试验，图2）。有趣的是，目前处于临床开发阶段且尚未获得FDA批准的单克隆抗体的临床试验数量急剧上升，尤其是联合使用疗法，这表明抗PD1/PDL1联合治疗模式的临床开发势头强劲。进一步分析发现，目前有项（80％）的临床试验是关于抗PD1/PDL1单克隆抗体与其他癌症疗法的联合治疗方案，包括IO疗法、靶向疗法、化学疗法和放射疗法等。因此，在临床试验的开发阶段，联合疗法数量的增长已经超过了抗PD1/PDL1单一疗法的试验数量的增长。
图1
年和年抗PD1/PDL1单抗临床试验概况。截至年9月，抗PD1/PDL1单克隆抗体的临床试验有4,个，自年9月以来几乎翻了三倍。其他PDx包括未经FDA批准的的所用抗PD1/PDL1单抗（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
图2
从年到年，PD1/PDL1单抗临床试验的发展趋势。截至年9月，目前有4,项临床试验，自年9月以来增长了近三倍。FDA批准的单抗包括pembrolizumab，nivolumab，durvalumab，atezolizumab，avelumab和cemiplimab。其他PDx包括未经FDA批准的所用抗PD1/PDL1单抗（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
单一疗法正在减少
为了更好地了解抗PD1/PDL1单克隆抗体临床试验，我们追踪了年及之后的临床试验（图3）。我们发现，较早的试验已进入“积极，不招募”阶段，这表明已完成招募或研究完成。然而，从年开始的大多数试验都处于“尚未招募”或“招募”阶段。值得注意的是，自年以来，这两个阶段的试验数量大于已完成的试验数量。与此同时，新的单药治疗试验也在年达到高峰，联合疗法试验逐年增加，占所有靶向PD1/PDL1单克隆抗体临床试验的90％。因此，在过去的7年里，单药治疗试验的平均患者人数从年的人下降到年的人，降幅超过%（图4）。相比之下，每个联合疗法试验的平均患者人数仅下降了40%，从年的人降至年的人。计划招募人数的整体减少可能反映了这种转向。
图3
年至年期间的抗PD1/PDL1单一治疗和联合治疗招募情况。过去4年中大多数试验处于募集阶段，然而最近的试验尚未开始招募。*仅对年前三个季度的数据进行分析（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
图4
单一疗法和联合疗法的比较。自年以来，大多数新试验都是组合试验（柱状图）。自年以来，单一疗法试验的平均入组人数下降幅度大于联合疗法（线状图）。*仅对年前三个季度的数据进行分析（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
全球患者招募趋势
在之前的分析中，我们计算了来自美国、中国、欧洲以及亚太地区的主要市场的临床试验地点的患者招募中位数（RR），发现中国在单药治疗和联合抗PD1/PDL1单克隆抗体临床试验中的RR都是最高。为了更新之前的分析并确定全球当前的RR，我们从另外个独特的临床试验地点和11个IQVIA运行的临床试验中获取并分析了患者招募数据。我们发现，在过去的一年中，抗PD1/PDL1单药治疗试验的RR在全球范围内有所下降，其中中国的下降幅度最大（41％）（图5）。相比之下，中国抗PD1/PDL1联合疗法试验中的RR增长了18％，而在其他地区，RR则大幅下降或保持不变。这些RR变化趋势与从单一疗法试验向联合疗法试验的转变一致，后者可能对患者更具选择性。总体而言，中国在单一治疗和联合疗法中仍然保持最高的RR，全球RR的下降可能是新冠疫情造成的。
图5
与年相比，年不同国家或地区的患者招募中位数有所不同。六个主要市场是法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国。亚太地区（APAC）包括澳大利亚、香港、韩国、新西兰、台湾和泰国，但中国和日本除外。Mono和Combo分别表示单一疗法和联合疗法（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
新组合策略
随着抗PD1/PDL1联合疗法临床试验的趋势日益明显，我们研究了这个趋势下的走向。目前测试了个药物靶标组（不包括PD1/PDL1），这表示在过去3年中新增个靶标组（图6）。在过去十年中，抗PD1/PDL1联合疗法的趋势表明，VEGF/VEGFR靶向治疗、化疗和CTLA4靶向治疗是首选的联合治疗策略，其中前两项的试验数量呈逐年上升的趋势（图7）。
图6
年和年联合疗法的靶标。在过去三年中，联合疗法的数量增加了两倍多，从个增加到个（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
图7
抗PD1/PDL1单抗联合疗法的主要靶标。该图显示了自年以来每年开始的联合试验的数量。对20个靶标进行综合评估，按照年开始的试验数量从高到低进行排序。*仅对年前三个季度的数据进行分析（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
接下来，我们对年前三个季度临床试验进一步分析，发现抗PD1/PDL1单抗与VEGF/VEGFR靶向治疗相结合是最好的联合治疗方式（个新试验），超过了化疗（个新试验）和抗CTLA4（64个新试验）（补充图5）。基于过去一年开始的新试验的数量，未来的新兴疗法可能是与已获批准的疗法（如PARP抑制剂）联合使用，或者与不断上升的IO靶点和制剂组合使用，例如TIGIT、TGFβ/TGFR、TLRs、溶瘤病毒和癌症疫苗等。
图8
年新联合疗法的分析（个试验）。我们对年前三个季度临床试验进一步分析，发现抗PD1/PDL1单抗与VEGF/VEGFR靶向治疗相结合是最好的联合治疗方式（个新试验），超过了化疗（个新试验）和抗CTLA4（64个新试验）。*仅对年前三个季度的数据进行分析（来源：NatureReviewsDrugDiscovery）
总结
我们对过去3年抗PD1/PDL1临床试验前景进行分析，单一疗法逐渐向联合疗法转型。自我们在年发布第一份报告以来，新型药物研发大幅增加，联合疗法成为了研究热点。与我们之前的分析结果一致，联合疗法几乎霸占了整个临床研究，该领域已从化疗和抗CTLA4组合转向其他靶标，例如血管生成靶向药物和新型IO-IO组合。尽管我们的数据显示抗PD1/PDL1临床试验势头强劲，但我们确实观察到全球患者招募率有所下降。新冠疫情波及人们生活的方方面面，新冠的出现可能是导致患者入院率下降和试验停滞的原因之一。
参考文献
1.SamikU,SvetoslavTN,JeffreyPH,etal.CombinationstakecentrestageinPD1/PDL1inhibitorclinicaltrials[J].NatRevDrugDiscov,.