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转载PNH名医讲堂第6期何广胜

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性疾病，根治本病在于重建正常造血组织功能，消除异常造血干/祖细胞，因此异基因造血干细胞移植是唯一可以治愈该病的方法。本期《PNH名医讲堂》医脉医院的何广胜教授就异基因造血干细胞移植在PNH中的地位及应用进行分享！feng

何广胜教授

主任医师副教授硕士研究生导师

医院血液科行政副主任

徐州医院血液内科首席专家

第七、八届中华血液学会贫血学组委员兼学术秘书

医院协会生物治疗专业委员会常委

医院学会贫血分会主任委员

南京中医院血液内科首席专家

异基因造血干细胞移植在PNH治疗中的地位

PNH是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性疾病，造血干细胞基因突变首先会引起患者体内补体系统过度活化，表现为红细胞在血管内被大量破坏，发生血管内溶血，然后引起一系列临床症状，睡眠性的血红蛋白尿是PNH最典型的临床症状，因此，该疾病被命名为阵发性睡眠性血红蛋白尿症。由于该疾病是基因突变导致的克隆病变，唯一可以治愈该疾病的方法只有异基因造血干细胞移植，其他治疗措施只能延缓或控制该疾病发作和发展。但异基因造血干细胞移植的实施也有一系列挑战。首先是供体来源问题：异基因造血干细胞移植对供体的性别、年龄，与患者的亲缘关系等都有要求。从与患者亲缘关系的角度来说，同胞供体最为合适，然而由于我国既往的独生子女政策，PNH患者想要获得能够相对年轻又没有其他移植禁忌证的供体存在一定困难，即使有同胞供体，HLA配型相合的概率也只25%，这也限制了异基因造血干细胞移植在PNH患者中的应用。而且替代供者在移植技术上仍有一定挑战和风险。替代供体有多种来源，比如血缘相关的单倍型的异基因造血干细胞移植、无血缘相关的异基因造血干细胞库供体和脐血干细胞库，但移植技术上带来的挑战和风险客观存在。在移植前必须选择静脉马利兰或全身的放疗（TBI）作为预处理方案，但女性患者使用马利兰会有卵巢功能衰竭，出现绝经样表现的风险，对于有婚姻和生育要求的女性患者，使用马利兰非常困难。而TBI可能会极大增加实体肿瘤的发生风险，较为年轻的男性患者使用TBI的挑战也客观存在。其次，需要行异基因造血干细胞移植的患者多为重症或难治性患者，而这部分往往既往都接受过长期大量红细胞输注，体内的红细胞来源非常复杂，富含不同类型白细胞和HLA抗原，出现HLA致敏的风险非常高，这会导致患者造血干细胞植入失败或植入不良，直接表现为移植之后患者造血重建困难或延迟，进而导致一系列并发症。而且HLA抗原致敏还会导致移植物抗宿主病（GVHD），其中急性GVHD会在移植后天之内发生，慢性GVHD会在移植后天后发生。对于患者来说，急性和慢性GVHD都是巨大的挑战，不仅需要一系列药物的治疗，也会带来住院时间的延长或频繁反复住院，还会带来沉重的经济负担及后续脏器功能恢复难以的挑战。此外，由于患者反复输血，铁过载也是PNH移植相关的常见并发症。铁是造血最主要的微量元素，人体内80%铁储存在红细胞内。贫血患者需要吸收大量铁元素，但排出铁元素又会受限。因此，如果患者有严重贫血，又进行了大量的红细胞输注，其体内的铁是超负荷的，这些铁会沉积在肝脏、心脏等一些实质性的器官，垂体、甲状腺、胰腺等重要的内分泌的腺体，在移植后会引起铁过载相关的移植并发症，进而增加死亡风险。比如，移植后死亡率非常高的并发症——肝静脉闭塞综合症，该症一旦发生来势凶猛，死亡率极高，而该症的发生与铁超负荷在肝内沉积导致肝的纤维化紧密相关。因此，PNH重症患者进行移植的挑战巨大。

异基因造血干细胞移植治疗适宜的PNH患者类型

异基因造血干细胞移植治疗适宜的PNH患者类型主要包括：①PNH合并重度造血功能衰竭；②PNH患者反复发生严重或危及生命的血栓形成事件；③频繁严重发作、需要大量红细胞输注的难治型PNH患者④PNH患者经强化免疫治疗后复发或难治患者。以上这些患者可以考虑异基因造血干细胞移植来治疗。

C5单抗上市对移植的地位的影响

PNH目前在我国被列为罕见病，国家给PNH项目提供了绿色通道，用于加速审批，C5单抗是PNH的孤儿药，其上市可以用绿色通道批准。C5单抗的上市可能会使移植的地位发生改变。C5单抗治疗反复发生严重或危及生命的血栓形成事件的PNH患者和反复溶血发作的PNH患者的效果很好，C5单抗上市之后，这两类患者可以免于异基因造血干细胞移植。由于补体是人体内免疫系统的重要组成部分，C5单抗治疗是否会对异基因造血干细胞移植产生影响还尚未可知。年有文献报道，8例PNH患者经C5单抗治疗后桥接异基因造血干细胞移植获得了成功。异基因造血干细胞移植治疗PNH的患者风险与输血和铁过载相关，PNH患者使用C5单抗治疗可以控制补体过度活化、减少溶血、改善贫血，极大减少红细胞输注，体内铁利用和循环趋于正常，患者的心脏、肺、肾脏等重要脏器功能都能得到显著改善。患者脏器功能改善之后再做异基因造血干细胞移植的耐受性会明显提高，移植相关并发症风险会极大地下降，生存率也会得以提高。因此，使用C5单抗治疗之后桥接异基因造血干细胞移植可能是重症难治患者可选择的治疗方案。关于PNH阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性疾病，国内患者十年生存率约为70%。临床表现以血管内溶血性贫血为主，可伴有血栓、肾功能不全、肺动脉高压等症状。典型病人有特征性间歇发作的睡眠性血红蛋白尿。国内男性患者多于女性，发病高峰年龄为20-40岁。患者长期承受病痛折磨，生活质量低下。很多患者处于生命的黄金时期，作为家庭支柱却因病丧失劳动力，造成极大的社会负担。参考资料：

1.罕见病诊疗指南（年版）.

2.JournalofHematologyOncology()11:33.PNH诊断与治疗中国专家共识.