Qi高级别浆液性癌(HGSC)是最常见的卵巢癌亚型，中位潜伏期超过10年，通常在转移状态下被诊断出来。未经治疗的HGSC肿瘤会经历基因组不同克隆的扩增，这是导致疾病高度异质性、肿瘤进展及治疗耐药的重要驱动因素，因而患者的五年生存率常低于40%。为了能在更早阶段对患者进行分层管理和治疗干预，年5月18日，来自芬兰赫尔辛基大学的SampsaHautaniemi团队等在CancerCell杂志上发表了一篇题为Evolutionarystatesandtrajectoriescharacterizedbydistinctpathwaysstratifypatientswithovarianhighgradeserouscarcinoma的文章，他们使用一项针对III或IV期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的前瞻性、纵向、多区域观察性研究（DECIDER研究）中名患者的数据，揭示了在基因组学、形态学、治疗反应等方面具有不同特征的三组肿瘤进化状态。此外，他们还利用肿瘤类器官实验对关键通路进行验证，证明靶向PI3K/AKT通路的治疗潜力。名HGSC患者中的55名用作发现队列以定义进化状态，其余93名用作验证队列。该团队对从发现队列中收集的个治疗前后不同部位的肿瘤样本进行组织学和全基因组测序分析，鉴定出包括TP53、BRCA2、AGAP6等显著突变的基因，MYC、RECQL4、MECOM、CCNE1等基因的高频扩增，以及超过一半患者中出现1p36.11、2q22.1、3p21.31等区域的缺失等，所有数据均上传至GenomeSpy。随后，他们使用针对拷贝数变异（CNVs）调整的体细胞突变为55名患者构建了系统发育树和克隆组合，同时用称作“jellyfish”的概念可视化肿瘤进化轨迹，并比较在相同或不同时间点从多个解剖部位获取的样本的克隆组成（图1）。以患者EOC为例，其jellyfish示意图展示了腹水和网膜（pAsc和pOme）样本存在两个共享的亚克隆（5和9，图中用粉色棕色表示），而化疗后复发的腹水样本(rAsc)显示出截然不同的克隆组成，两个独特的亚克隆（6和7）以ERCC4和MYH9突变为特征。这些结果表明克隆组成在治疗前后具有高度异质性。图1.患者EOC的Jellyfish示意图随后，他们按照样本中亚克隆数量和独特亚克隆数量进行聚类，将55名患者分为三个不同的状态：簇1由20名患者组成，其特征是克隆数少且克隆差异大（进化状态）；簇2由16名患者组成，其特征是克隆数高且克隆差异最低（维持状态，在所有样本中克隆组成稳定）；簇3由18名患者组成，克隆数高且差异最高（适应性状态，克隆组成独特）。名HGSC患者的Kaplan-Meier图显示与进化和适应状态相比，维持状态的患者表现出最短的复发时间且生存率最低，而处于进化状态的患者则表现出最佳生存几率。考虑到不同的状态可能由不同的机制驱动，作者对每个状态下富集通路进行分析，发现每个状态所特有的显着丰富的癌症通路分别是MAPK和ERBB2（进化状态）、PI3K/AKT（维持状态）以及NOTCH和WNT（适应状态）通路，需要注意的是，PI3K/AKT通路在化疗后的复发组中依然显著富集，提示其在肿瘤进展和耐药性中的重要作用。最近的工作表明靶向PI3Kp催化亚基可以产生抗肿瘤作用，并可能有助于克服癌症的化学耐药性。为了测试PI3K抑制剂的抗HGSC作用，作者构建了5个PI3K通路富集的HGSC类器官，并用三种FDA批准的PI3K抑制剂alpelisib、idelalisib和umbralisib进行处理，72小时后，再根据碘化丙锭(PI)染色以及Ki67的表达情况分别评估肿瘤细胞死亡和增殖能力。研究人员在所有富含PI3K/AKT通路的类器官中观察到alpelisib和umbralisib的显着细胞毒性，其中，alpelisib对细胞活力的影响最强，三种PI3K抑制剂均降低了所有五种类器官的增殖。这些结果提示PI3K抑制剂在治疗PI3K/AKT富集肿瘤中的潜力。
图2.使用高通量共聚焦显微镜对患者衍生类器官培养物进行基于图像的细胞死亡和增殖试验的实验流程。
总的来说，这项工作根据克隆复杂性和肿瘤状态将患者进行分层，将肿瘤演化状态与患者复发时间和生存几率相联系，并结合表征不同状态的生物途径和类器官实验证明PI3K/AKT抑制疗法在治疗复发性HGSC患者中的有效性。原文链接：