文献来源：中华炎性肠病杂志，年第6卷第2期
作者：胡品津
作者单位：医院消化内科
通信作者：胡品津
多种生物制剂已被批准用于治疗炎症性肠病（IBD）。但由于缺乏比较生物制剂间疗效和安全性的头对头的随机对照研究，以及缺乏准确预测生物制剂疗效的方法，临床医生常存在如何选择生物制剂的困惑。本文参考目前已有的临床研究证据，再结合国际主流意见和我国的应用经验，提出IBD治疗过程中生物制剂选择和转换的建议，供同行参考。20多年前，首个生物制剂抗肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α单克隆抗体（以下简称单抗）即英夫利西单抗（infliximab，IFX）被批准用于克罗恩病（Crohn′sdisease，CD）的治疗，开启了炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）生物制剂治疗的新时代，其后不断有新的抗TNF?α单抗、不同靶点的生物制剂和低分子药物被批准用于CD和（或）溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）的治疗。这些获批药物的Ⅲ期临床试验结果见表1和2。我国目前已批准IFX、阿达木单抗（adalimumab，ADA）及维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）治疗CD和UC，乌司奴单抗（ustekinumab，UST）治疗CD，本刊年刊登了规范使用这些生物制剂的专家建议意见［1］。
目前尚无共识指导如何合理选择生物制剂治疗IBD，主要因为缺乏比较生物制剂疗效和安全性的头对头的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究，更缺乏对生物制剂疗效预测因素的研究。本文参考目前已有的临床研究证据，对这些药物的疗效和安全性进行分析比较，再结合国际主流意见和我国的应用经验，提出IBD治疗过程中生物制剂选择和转换的建议，供临床参考。
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一、生物制剂使用的指征
（一）CD
生物制剂适用于对糖皮质激素和（或）免疫抑制剂等传统治疗疗效不佳和（或）不能耐受的中重度CD患者［1］。一般根据克罗恩病活动指数（Crohn′sdiseaseactivityindex，CDAI），把Harvey?Bradshaw简化CDAI≥8分或BestCDAI≥分定义为中重度CD［2］。
但是，CDAI主要反映某个时间段CD的疾病活动程度，不能真实全面地反映疾病严重程度。因此，IBD研究国际组织（IOIBD）提出IBD总体疾病严重指数（overalldiseaseseverityindex），其评估结果与疾病远期预后（疾病相关并发症、外科手术切除、对生存质量的影响）密切相关［3］。根据肠道结构损伤、炎症负荷和对生存质量的影响程度，IBD总体疾病严重指数中不良预后的高危因素如下（按影响程度由高到低排序）：内镜或影像学所见肠黏膜存在深或大的溃疡、诊治时合并瘘管和（或）肛周脓肿、肠切除史（特别是小肠切除＞40cm）、存在肠造口、广泛肠道病变（回肠累及＞40cm或全结肠）、每周至少排10次烂便、诊治时存在肠狭窄、C?反应蛋白（C?reactiveprotein，CRP）显著升高、生物制剂和（或）免疫抑制剂对症状改善欠佳、低蛋白血症、存在肛管直肠的相关症状、贫血、每天腹痛、近1年使用糖皮质激素治疗。具有上述高危因素者可视为CD高危患者。对CD高危患者，特别是总体疾病严重指数高者，宜早期使用生物制剂治疗［4?5］。近期一项纳入25项RCT研究共例CD患者的Meta分析结果显示，生物制剂对短病程（≤18个月）的CD患者诱导缓解率显著高于长病程者，提示早期生物制剂治疗CD的疗效可能更好［6］。
对于轻中度CD患者，建议先采取传统治疗［糖皮质激素和（或）免疫抑制剂］，其中治疗失败或复发频繁并存在客观炎症活动证据者，可考虑采用生物制剂治疗［4］。
（二）UC
生物制剂适用于对传统治疗［糖皮质激素和（或）免疫抑制剂］疗效不佳和（或）不能耐受的中重度UC患者［1］。一般把改良Mayo评分总分≥6分并内镜评分≥2分定义为中重度UC。根据Truelove和Witts标准，急性重度溃疡性结肠炎（acuteseverelcerativecolitis，ASUC）是指住院UC患者血便≥6次/d，并伴至少1种全身毒性表现［心率＞90次/min、体温＞37.8℃、血红蛋白＜g/L、红细胞沉降率erythrocytesedimentationrate，ESR）＞30mm/1h］［2］。
对可能需要结肠切除的高危UC患者，可考虑尽早使用生物制剂［7］。其高危因素包括广泛性结肠炎、肠黏膜深溃疡、年龄≤40岁、炎症指标（CRP和ESR）明显升高、起病需要糖皮质激素治疗。美国胃肠病学会（AmericanGastroenterologicalssociation，AGA）指南认可此观点［8］，但欧洲克罗恩病及结肠炎组织（ECCO）指南有提及却未明确推荐［9］，在临床实践中应如何把握尚需进一步探讨。ASUC患者经3~5d足量糖皮质激素静脉用药无效时，应转换治疗。IFX与环孢素作为转换治疗的药物，疗效相似［7?8］。
二、各种生物制剂疗效比较
（一）CD
1.诱导和维持肠道CD临床缓解：目前尚无比较各种生物制剂疗效的头对头的RCT研究结果发表，主要借助针对安慰剂对照的RCT研究结果的网络Meta分析，进行生物制剂间的疗效比较，并以开发与评估（gradingofre