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IL-23单抗Risankizumab治疗中重度克罗恩病
文献来源:LancetGastroenterolHepatol.Oct;3(10):-.
既往的观点和实践
克罗恩病（CD）慢性肠道炎症疾病，复发和缓解相交替，常见症状包括：腹痛、体重减轻和慢性腹泻。
传统的CD的治疗药物，包括糖皮质激素和免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤），目的是控制黏膜炎症，诱导临床缓解。
虽然糖皮质激素可以诱导缓解，但无法维持治疗，并且会增加不良事件的风险（如严重感染）。
选择性靶向抗-炎症因子或抗-整合素的生物制剂的出现，为中重度CD患者提供了新的治疗选择。
但这些药物并非所有患者都有效，随着时间的推移可能会失效。尤其是抗-TNF生物制剂，会增加患者的感染风险。
基础研究显示，白细胞介素-23（IL-23）在免疫细胞的活化过程中发挥关键作用，参与炎症反应、组织破坏和组织修复调控。
上述生物学过程，是包括CD在内的几种免疫相关疾病的潜在发病机制。
此外，有研究显示IL-23的受体基因的多态性，与CD和UC的遗传易感性存在相关。
Risankizumab是一种人源化单克隆IgG1抗体，可以特异性结合IL-23的p19亚基，从而抑制IL-23的活性。
该药物目前正在临床研究阶段，用于治疗CD、银屑病、银屑病关节炎和哮喘等免疫相关疾病。
之前一项随机双盲的II期试验中，CD患者在第0、4、8周接受Risankizumab（静脉注射mg或mg）或安慰剂治疗。
结果显示，接受两种药物剂量的患者，在第12周达到临床缓解和内镜缓解的比例均显著高于对照组。
其中接受Risankizumabmg治疗的患者疗效更好，37％的患者达到临床缓解，而对照组仅为15％（p=0.）。
面临的问题
目前的随机双盲试验，研究对象为中度至重度活动性CD患者，其中大多数患者之前至少接受过两种抗-TNF生物制剂治疗失败。
多项研究表明，这类多种生物制剂治疗失败的CD患者，可能需要更长时间才能达到缓解。
但目前的研究的观察时间较短，可能难以准确评估Risankizumab治疗CD的长期疗效和安全性。
因此，研究人员在Risankizumab治疗12周之后，又开启了一项开放性延长研究，以评估药物长期的有效性和安全性。
这项研究有什么新发现
接受RisankizumabII期随机双盲对照研究的CD患者，在完成12周诱导治疗后，全部进入这项开放性延长研究。
临床缓解定义为CD活动指数(CDAI)；内镜缓解定义为CD内镜下严重程度指数(CDEIS)≤4分。
同时达到临床缓解和内镜缓解，定义为深度缓解。
整个研究方案如下：
在治疗第12周没能达到深度缓解的患者，接受Risankizumab静脉给药治疗，每4周注射mgRisankizumab，共计12周；
第26周，评估达到临床缓解（CDAI）和临床应答（CDAI降低至少分或降至＜分）的患者比例。
在26周达到临床缓解的患者，继续进入维持治疗阶段，接受Risankizumab皮下注射维持治疗，每8周注射Risankizumabmg，继续治疗26周。
在第52周，评估患者达到临床缓解、临床应答、内镜应答（CDEIS降低50％）、内镜缓解、黏膜愈合和深度缓解的比例。
同时，评估患者用药期间的不良反应和安全性。
研究结果显示，有例CD患者从第12周开始接受mgRisankizumab治疗，持续至26周，53%（54例）达到临床缓解。
从第27周开始，62例患者接受了Risankizumab维持治疗，持续至52周，疗效如下：
81%临床应答，71%临床缓解
55%有内镜应答，35%内镜缓解，
24%黏膜愈合，29%深度缓解
Risankizumab耐受性良好，未发现新的安全性问题。
大多数不良事件为轻度或中度，最常见的不良事件是关节痛(22%)、头痛(20%)、腹痛(18%)、鼻咽炎(16%)、恶心(16%)、发热(13%)。
总之，经过静脉注射Risankizumab延长诱导治疗，可以在第26周有效提高临床应答率和缓解率。
在第26周时获得临床缓解的患者，使用皮下注射Risankizumab维持治疗，大多数在第52周时可以维持缓解。
启示和影响
这项研究显示，Risankizumab对中度至重度CD的疗效优于安慰剂，可实现临床缓解和临床应答。
在双盲试验阶段，Risankizumabmg的剂量在第12周的疗效更好，这表明诱导治疗更适合较高剂量。
对于在第12周未达到深度缓解的患者，继续mgRisankizumab静脉注射治疗，在第26周可获得更高的临床缓解率。
诱导治疗阶段使用低剂量（mg）药物治疗的患者，从第12周开始接受高剂量（mg）治疗，在26周临床缓解率提高超过一倍，这提示Risankizumab治疗CD存在剂量依赖性效应。
诱导治疗阶段使用高剂量（mg）药物治疗的患者，进行相同剂量的延长诱导治疗后，临床缓解率上升。
这表明更长时间的诱导治疗，或短时间高剂量的诱导治疗，都可能为CD患者带来额外的获益。
此外，对于第26周达到临床缓解的CD患者，皮下注射mgRisankizumab可有效维持临床缓解至第52周。
最初接受Risankizumab高剂量（mg）治疗的患者，在第52周的内镜缓解率、内镜应答率和黏膜愈合率都最高。
这提示初始高剂量药物诱导治疗，有助于促进炎症活动消退。
总之，这项研究表明，对于中度至重度CD患者，使用Risankizumab治疗即使在第12周未达到深度缓解，继续使用高剂量延长诱导治疗，可在第26周时获得更好的临床应答和缓解率。
使用Risankizumabmg皮下注射维持治疗，可以保持临床缓解至第52周。
未来需要进一步研究，评估Risankizumab对不同类型CD患者的疗效。
（本文仅供个人学习）
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